Ultrasonido endoscópico como predictor de la respuesta patológica completa en cáncer de recto

Melissa Jiménez-Morales, J Octavio Alonso-Lárraga, J Guillermo De La Mora-Levy, Julio C Sánchez-del Monte, María del Carmen Manzano-Robleda, Armando Alonso-Martínez, Flora M Oña-Ortiz, Mauro E Ramírez-Solís, Angélica Hernández-Guerrero

Departamento de Endoscopía Gastrointestinal, Instituto Nacional de Cancerología. Ciudad de México, México.

Acta Gastroenterol Latinoam 2019;49(1):44-53
Recibido: 22/01/2018 / Aprobado: 16/03/2018 / Publicado en www.actagastro.org el 18/03/2019

Resumen

Se ha estudiado la posibilidad de predecir de forma preope­ratoria la respuesta patológica completa en el cáncer de recto con el fin de identificar a los pacientes que responderían a la neoadyuvancia e individualizar las estrategias terapéuticas. El ultrasonido endoscópico de recto es un método preciso para la evaluación de la invasión local tumoral y de los ganglios linfáticos. Objetivo. Evaluar el potencial del ultrasonido endoscópico como predictor de la respuesta patológica com­pleta a la neoadyuvancia posterior a la cirugía en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado. Material y méto­dos. Estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de recto de enero 2014-diciembre 2016. Resultados. Obtuvimos una asociación estadística entre el estadio de la T por ultrasonido endoscópico y la respuesta patológica completa (p = 0,015). No así para la N, afectación de esfínteres, afectación cir­cunferencial y grosor máximo del tumor (p = 0,723, p = 0,510, p = 0,233 y p = 0,114; respectivamente). Al aplicar el análisis de regresión logística multivariado para valorar el grado de influencia de las variables predictoras sobre la respuesta patológica, ninguna de estas variables se asoció con la respuesta patológica completa. Conclusión. La predicción de la respuesta patológica completa en el cáncer de recto se ha considerado como el punto crucial sobre el cual se podrían in­dividualizar los tratamientos para el cáncer de recto. Hasta el momento ningún método de imagen ha logrado demostrar eficacia en la predicción de la respuesta patológica completa, y a su vez no hay una asociación directa entre algún hallazgo endosonográfico que la pueda predecir con exactitud.

Palabras claves. Respuesta patológica completa, cáncer de recto, ultrasonido endoscópico.

Endoscopic ultrasound and complete pathological response in rectal cancer

Summary

The possibility of preoperatively predict the complete patho­logical response in rectal cancer has been studied in order to identify patients who would respond to neoadjuvant and in­dividualize therapeutic strategies. The endoscopic ultrasound of the rectum is an accurate method for the evaluation of the local invasion of the tumor and the lymph nodes. Aim. To evaluate the potential of endoscopic ultrasound as a predictor of the complete pathological response to neoadjuvant after surgery in patients with locally advanced rectal cancer. Ma­terial and methods. A retrospective study was realized in patients with rectal cancer from January 2014 to December 2016. Results. We obtained a statistical association between the stage of the T by endoscopic ultrasound and the complete pathological response (p = 0.015). Not so for N, sphincter involvement, circumferential involvement and maximum tumor thickness (p = 0.723, p = 0.510, p = 0.233 and p = 0.114, respectively). When applying the multivariate lo­gistic regression analysis to assess the degree of influence of the predictor variables on the pathological response, none of these variables was associated with the complete pathological response. Conclusion. The prediction of the complete patho­logical response in rectal cancer has been considered as the crucial point on which treatments for rectal cancer could be individualized. So far, no imaging method has been able to demonstrate efficacy in predicting the complete pathological response, and in turn there is no direct association between an endosonography finding that can accurately predict it.

Key words. Complete pathological response, rectal cancer, endoscopic ultrasound.

Abreviaturas
QR: quimio-radioterapia.
ETM: escisión total del mesorrecto.
RPc: respuesta patológica completa.
ACE: antígeno carcinoembrionario.
USE: ultrasonido endoscópico.
TC: tomografía computarizada.

La terapia de elección para el cáncer de recto local­mente avanzado no metastásico (estadio II/III de la Ame­rican Joint Committee on Cancer) consiste en la terapia multimodal basada en quimio-radioterapia (QR) preope­ratoria, escisión total del mesorrecto (ETM), y quimiote­rapia adyuvante.^1-3

La respuesta patológica completa (RPc) a la QR neo­adyuvante se ha asociado con reducción en la enfermedad a distancia, mejoría en el control local, recurrencias lo­cales menores al 1% y supervivencia en más del 95% a 5 años, en comparación con pacientes sin RPc.^{4, 5}

Se ha estudiado la posibilidad de predecir de forma preoperatoria la RPc mediante métodos clínicos, patoló­gicos, radiológicos y moleculares.^6-9 Con el fin de identi­ficar a los pacientes que responderían a la neoadyuvancia, individualizar las estrategias terapéuticas, evitar cirugías radicales y estomas definitivos, conservando el recto, sin comprometer los resultados oncológicos de los pacien­tes.^{4, 10}

Resultados de tres grupos han encontrado asociación entre el estadio clínico de la T (sistema de estadificación TNM) y la posibilidad de obtener RPc de 58% para T1, 28% para T2, 16% para T3 y 12% para T4.8 A su vez la RPc se ha asociado con una buena diferenciación tu­moral, el diámetro tumoral pequeño, estadio temprano para T y N, tumores no circunferenciales, no ulcerados, y bajos niveles de antígeno carcinoembrionario (ACE) pretratamiento.^{6, 11, 12} Sin embargo, estos tienen baja sen­sibilidad y especificidad y otros estudios contradicen estos resultados.⁶

El ultrasonido endoscópico (USE) de recto es uno de los métodos más precisos para la evaluación de la invasión local del cáncer de recto y los ganglios linfáticos peri-rec­tales.¹³ Estudios comparativos muestran que la precisión del USE para el estadiaje de la T es del 80-95% (Figura 1) comparada con la tomografía computada (TC) (65-75%) y la RM (75-85%). Para la estadificación de los ganglios linfáticos es del 70-75% (Figura 2), en comparación con la TC (55-65%) y la RM (60-70%) (14). El USE se re­comienda como un método de estadiaje preciso para la selección de lesiones tempranas apropiadas para resección endoscópica o resección transanal.¹³

La exactitud del estadiaje posterior a la radioterapia neoadyuvante disminuye significativamente debido al edema, necrosis y fibrosis causadas por la radioterapia, es por esto que la precisión diagnóstica del USE para la T disminuye a un 50% en el contexto post-radioterapia.^{15, 16} Ningún estudio de imagen ha demostrado ser el más pre­ciso para re-estadificar posterior a la terapia preoperatoria y antes de la cirugía.¹⁷

No obstante, el uso del USE como predictor de la RPc no ha sido ampliamente evaluado. El estudio de Li y col. es el primero en proponer mediciones seriadas del USE y el grosor del tumor posterior a QR como predictores de la RPc, y a su vez de mejoría en la supervivencia.¹⁸

Figura 1. Valoración por ultrasonido endoscópico del tumor primario (T) según TNM en cáncer de recto. El tumor in­vade a través de la muscular propia el tejido peri-colorrectal (T3).

Figura 2. Valoración por ultrasonido endoscópico de las adenopatías regionales en tumores de recto.

Objetivo

Este estudio tiene como objetivo evaluar el potencial del ultrasonido endoscópico como predictor de la res­puesta patológica completa a la neoadyuvancia posterior a la cirugía en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado.

Material y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de recto registrados durante el período enero 2014-diciembre 2016 en el Instituto Nacional de Can­cerología de México, obteniéndose la aprobación por el Comité de Ética de dicho Instituto.

Criterios de inclusión

Se incluyeron pacientes con cáncer de recto localmen­te avanzado (estadio II/III de la American Joint Commit­tee on Cancer) confirmado por examen físico, radiografía de tórax, o TC, sin tratamiento previo. A los que se les realizó colonoscopía con confirmación histopatológica de adenocarcinoma, con localización del tumor inferior a la unión recto-sigmoidea o en los primeros 15 cm desde la línea pectínea.

Estadificados en el período pretratamiento con ultra­sonido endoscópico de recto, que recibieron QR neoad­yuvante, resección quirúrgica con ETM y estadiaje pato­lógico posterior al tratamiento.

Criterios de exclusión

Los pacientes excluidos fueron aquellos con tumores estenosantes no franqueables por colonoscopía o ultra­sonido endoscópico, con tumores irresecables o sincró­nicos.

Se determinó el estadio pretratamiento mediante un ultrasonido endoscópico utilizando un ecoendoscopio radial Olympus GF-UE160 con frecuencias de 7,5-12 MHz, con el paciente en decúbito lateral izquierdo se realizó el rastreo desde la bifurcación de la aorta hasta la identificación de los esfínteres anales. Se describieron las siguientes variables: grosor máximo del tumor (> 10 y ≤ 10 mm), afectación de esfínteres, afectación circunferen­cial del tumor (> 50% y ≤ 50%) y el estadio clínico por USE de acuerdo a la clasificación TNM de la AJCC 7^ª edición.

Se recolectaron datos demográficos, clínicos y pa­tológicos de los pacientes, como edad, género, medi­ción del antígeno carcinoembrionario (ACE) pretra­tamiento, con un valor de corte > 10 y ≤ 10 ng/ml. El tratamiento neoadyuvante fue un esquema largo de radioterapia de intensidad modulada, más quimiotera­pia concomitante.

El análisis de los especímenes patológicos se realizó por el Servicio de Patología y fue tomado del expediente elec­trónico. Se evaluó la calidad de la escisión del mesorrec­to, el grado de resección quirúrgica del tumor, el estadio patológico (ypTNM) y el grado de respuesta patológica.

Clasificándose esta última de acuerdo al grado de re­gresión tumoral (GRT) de la AJCC 2010 (clasificación de Ryan modificada) en: GRT0, respuesta completa (sin células tumorales viables); GRT1, respuesta moderada (grupo pequeño de células tumorales o células individua­les); GRT2, respuesta mínima (cáncer residual con fibro­sis) y GRT3, respuesta pobre (con mínima o sin elimina­ción de células tumorales).

A su vez para el fin de este estudio la respuesta pato­lógica se clasificó en el grupo con RPc (GRT0) y todos los demás sin respuesta o con respuesta variable como el grupo sin respuesta patológica completa (GRT1, GRT2, GRT3).¹⁹

Para este estudio se consideró afectación de esfínte­res, cuando el tumor infiltra uno o ambos esfínteres del recto; afectación circunferencial del tumor, cuando existe compromiso circunferencial si el tumor se distribuye en más del 50% de la circunferencia del recto; grosor del tumor, a la máxima medida en milímetros de grosor de la pared del recto en el sitio del tumor; grado de resec­ción quirúrgica, definiéndose como R1 si el margen de resección circunferencial es positiva por neoplasia, o si el margen de resección está a menos de 1 mm y R0 si el margen de resección circunferencial es negativo por neo­plasia;⁴ respuesta patológica completa (RPc), la ausencia de células de adenocarcinoma en la pared del recto ni en nódulos linfáticos regionales (ypT0N0M0), clasificada como GRT0;^{20, 4} sin respuesta patológica completa, a la ausencia de respuesta patológica completa o grado varia­ble de respuesta (GRT1, GRT2, GRT3).

Análisis estadístico

Las posibles diferencias entre los pacientes que tuvie­ron RPc vs aquellos que no tuvieron RPc en variables clí­nico-patológicas se evaluaron con la prueba chi cuadrado. Se realizó análisis de regresión logística para la predicción de la RPc. Para el análisis estadístico se empleó el progra­ma Stata/MP 13.0 (Stata, College Station, TX), conside­rando significativos los valores de p < 0,05.

Las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba chi cuadrado. Se realizó análisis de regresión logís­tica para la predicción de la variable dependiente. El valor de p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Se utilizó el programa Stata/MP 13.0 (Stata, College Sta­tion, TX) para el análisis estadístico.

Resultados

Se incluyó a 78 pacientes, los cuales cumplieron con los criterios de inclusión establecidos. A todos se les rea­lizó USE rectal, recibieron QR neoadyuvante, resección quirúrgica más ETM, y estadificación patológica posto­peratoria.

Los pacientes incluidos recibieron radioterapia de in­tensidad modulada a dosis de 50,4 Gy en 28 fracciones. El régimen de quimioterapia concomitante utilizado fue capecitabina 2,5g/m² día 1-14 cada 3 semanas por 4 ci­clos en un 87,2% de los pacientes, y capecitabina más oxaliplatino en 12,8%.

Las características demográficas de los pacientes y las variables asociadas a la RPc se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Características basales de los pacientes y variables asociadas con la RPc (n = 78).

Las mujeres (n = 32) corresponden a un 41,0%, y un 59,0% (n = 46) a hombres, con una mediana de edad de 60,5 años (rango: 32-83). ACE pretratamiento con una mediana de 3,28 ng/ml (rango: 0,39-3321). Los estadios clínicos obtenidos según ecoendoscopía fueron los esta­dios I al IIIC. Por hallazgos endosonográficos en cuanto a la valoración tumoral de la pared del recto un 10,3% (n = 8) corresponden a T2, 65,4% a T3 (n = 51), y 24,4% a T4 (n = 19). Para el estadiaje linfático un 33,3% (n = 26) corresponden a N0, y con presencia de nódulos linfáticos en 66,7% (n = 52). Afección de esfínteres en 30,7% (n = 24), compromiso circunferencial del recto por el tumor en > 50% del lumen en 67,9% de los casos (n = 53). Con respecto a la medición del grosor máximo del tumor este se valoró en 56 de los 78 pacientes. La mediana del gro­sor máximo del tumor fue de 15,7 mm (rango: 8-34.,6), para este se estableció un corte de > 10 mm y ≤ 10 mm de acuerdo a la distribución de los datos. En cuanto a los resultados histopatológicos posteriores a neoadyuvancia y cirugía (Tabla 2) se estadificaron como T0 16,7% (n = 13), Tis 2,6% (n = 2), T1 10,2% (n = 8), T2 30,7% (n = 24), T3 33% (n = 26) y T4 6,4% (n = 5). Para el estadiaje patológico de nódulos linfáticos, N0 70,5% (n = 55), y agrupando todos los estadios con presencia de adenopa­tías positivas por malignidad un 29,5% (n = 23). Para el grado de resección R0 la tasa fue de 92,3% (n = 72) y R1 de 7,7% (n = 6). En un 80,8% (n = 63) se realizó ETM, y en un 19,2% (n = 15) la escisión del mesorrecto fue incompleta. Finalmente, la RPc (GRT0) obtenida fue de 16,7% (n = 13), y al agrupar las respuestas moderada, mínima y sin respuesta (GRT1, GRT2 y GRT3) la tasa fue de 83,3% (n = 65).Dentro del grupo de los pacientes con RPc 30,7% correspondieron a T2 (n = 4), 38,5% a T3 (n = 5) y 30,7% a T4 (n = 4). Para el grupo sin RPc encontramos que el estadio T2 fue de 6,1% (n = 4), T3 70,8% (n = 46) y T4 23,1% (n = 15).

De acuerdo con el objetivo del estudio que es evaluar el potencial del ultrasonido endoscópico como predictor de la RPc, al realizar el análisis de los factores que deter­minamos como posibles predictores mediante la prueba chi cuadrado obtuvimos una asociación estadística entre el estadio de la T por USE y la RPc (p = 0,015). No así para la N por USE, afectación de esfínteres, afectación circunferencial y grosor máximo del tumor (p = 0,723, p = 0,510, p = 0,233 y p = 0,114; respectivamente) (Tabla 3).

Tabla 2. Resultados histopatológicos posteriores al tratamiento (n = 78).

Tabla 3. Predictores de RPc posterior a QR neoadyuvante y cirugía (n = 78).

A su vez al aplicar el análisis de regresión logística multivariado para valorar el grado de influencia de las va­riables predictoras sobre la respuesta patológica, ninguna de estas variables se asoció con la RPc (Tabla 4).

Tabla 4. Predictores multivariables de la RPc.

Discusión

En nuestro estudio documentamos una tasa de res­puesta patológica completa de 16,7%, lo cual concuerda con los reportes de la literatura del 10 al 20%.^{4, 6, 21} En el análisis estadístico univariado encontramos una asocia­ción entre el estadio de la T por USE con la RPc, no así con los otros probables predictores (afectación de es­fínteres, afectación circunferencial del tumor, grosor del tumor). Sin embargo, en el análisis de regresión logística ningún valor de p obtenido fue estadísticamente significativo. Por lo tanto, podemos decir que no existe una relación directa entre alguna medición del ultrasonido endoscópico en el período pretratamiento con la predic­ción de la RPc, y la identificación de los pacientes que obtendrían una RPc antes del tratamiento no la podemos establecer de forma contundente.

En el estudio de Ning Li y col. realizaron mediciones secuenciales del diámetro mayor tumoral mediante ultra­sonido endoscópico en 41 pacientes con cáncer de recto estadio II y III, previo al inicio del tratamiento neoadyu­vante, 2 semanas posteriores a su inicio, y de 6 a 8 sema­nas posterior al término de la quimio-radioterapia. Ellos encontraron una correlación entre la medida del grosor máximo posterior al tratamiento y del radio de la medi­ción posterior a la QR neoadyuvante con el diámetro pre­tratamiento, con la RPc y el grado de regresión tumoral (p = 0,001 y p = 0,026, respectivamente).

A pesar de que estudios previos han sugerido que la exactitud y utilidad del USE en el re-estadiaje del cáncer de recto se ve comprometida por el edema y fibrosis que el tratamiento neoadyuvante ocasiona, estos resultados sugieren que la correlación de la medición por ultraso­nido endoscópico posterior y pretratamiento, además de la medición máxima del grosor tumoral en el período posterior a la neoadyuvancia pudieran predecir la sensi­bilidad terapéutica del cáncer de recto.¹⁸ Cabe mencionar que además del tamaño de la muestra, el hecho de tener solamente una medición pretratamiento puede afectar los resultados obtenidos en nuestro estudio.

Distintos factores influyen en la respuesta patológi­ca a la neoadyuvancia, desde la distinta sensibilidad a la quimio-radioterapia por la naturaleza individual del tu­mor, el tiempo entre el término de la neoadyuvancia a la resección quirúrgica, entre otros.^{9, 22, 23}

Múltiples estudios prospectivos no controlados repor­tan que la tasa de recurrencia local y supervivencia general en pacientes con RPc sometidos a procedimientos quirúr­gicos sin ETM es similar a las de aquellos a los que sí se les realizó ETM.^{10, 24}

Dado los buenos resultados oncológicos de los pacien­tes con respuesta patológica completa los esfuerzos por identificar este grupo se han convertido en un reto.

El mayor obstáculo es que dicha respuesta solo puede ser evaluada con la pieza quirúrgica. La predicción clínica de la respuesta patológica permitiría una selección de los pacientes en los cuales la cirugía y la ETM podría evitar­se.^{3, 25}

Conclusión

La predicción de la respuesta patológica completa en el cáncer de recto localmente avanzado es un reto que continúa bajo investigación, ya que este tema se ha con­siderado como el punto crucial sobre el cual se podrían dirigir de forma personalizada los tratamientos para el cáncer de recto localmente avanzado. Hasta el momento ningún método de imagen ha logrado demostrar eficacia en la predicción de la respuesta patológica completa, y a su vez no hay una asociación directa entre algún hallazgo endosonográfico que pueda predecirla con exactitud.²¹

Las respuestas variables entre los tumores a la quimio-radioterapia neoadyuvante sugieren una compleja rela­ción con la biología del tumor, debido probablemente a diversas vías moleculares que regulan la sensibilidad a la quimio-radioterapia.⁶

Contribuciones de los autores

Todos los autores contribuyeron de forma sustancial para la realización de este manuscrito.Todos ellos han participado en el diseño del estudio, la redacción del ma­nuscrito y su discusión. Todos los autores leyeron y apro­baron el texto final. La presente investigación no ha reci­bido becas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o sin ánimo de lucro.

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Correspondencia: Melissa Jiménez-Morales
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Correo electrónico: melijm@gmail.com

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