Manifestaciones digestivas inflamatorias en enfermedad granulomatosa crónica. Experiencia en un hospital pediátrico de alta complejidad

María Daniela Neder,¹ Mónica Contreras,¹ Gabriela Wede,¹ Mariela Antoniska,¹ Laura Pérez,² Adrea Bosaleh,³ Matias Oleastro,² Liliana Sasson¹

¹ Servicio de Gastroenterología y Hepatología.
² Servicio de Inmunología y Reumatología.
³ Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital Nacional de Pediatra SAMIC, Dr. Juan P. Garrahan. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Acta Gastroenterol Latinoam 2019;49(2):126-131
Recibido: 31/05/2018 / Aprobado: 13/07/2018 / Publicado en www.actagastro.org el 17/06/2019

Resumen

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una in­munodeficiencia primaria que afecta la función de los fa­gocitos y predispone a desarrollar infecciones bacterianas o micóticas recurrentes y manifestaciones inflamatorias. El compromiso digestivo es habitual y puede ser la primera manifestación clínica. Objetivos. Describir los síntomas digestivos y las características endoscópicas e histológicas en pacientes con EGC observados en un hospital pediátrico de alta complejidad. Material y métodos. Desde 1987 hasta 2015 se diagnosticó a 65 pacientes con EGC, se realizó un estudio retrospectivo en el que se recolectaron datos de las historias clínicas, partes endoscópicos e informes histológicos, estos últimos revisados por un patólogo experto. Resultados. Se observó compromiso digestivo en 17 pacientes (25,7%). La diarrea crónica fue el síntoma más frecuente. El 25% debutó con enfermedad perianal al inicio y 41% la presentó durante la evolución de la enfermedad. El hallazgo endos­cópico más frecuente fue la presencia de ulceras aftoides en colon (39%). El diagnóstico histológico fue de colitis cróni­ca con presencia de macrófagos pigmentados en la lámina propia en el 56%. No hubo mortalidad asociada al com­promiso digestivo. Conclusión. El compromiso gastrointes­tinal inflamatorio es habitual en la EGC. La enfermedad perianal y el compromiso colónico son las manifestaciones digestivas más frecuentes. La evaluación endoscópica con toma de biopsias múltiples, aún en ausencia de lesiones ma­croscópicas, cumple un rol importante en el diagnóstico del compromiso gastrointestinal de la EGC dado que pacientes con enfermedad perianal pueden presentar compromiso de otros sectores del tubo digestivo.

Palabras claves. Enfermedad granulomatosa crónica, enfer­medad inflamatoria intestinal, colitis, enfermedad perianal.

Chronic Granulomatous Disease and Gas­trointestinal Involvement in Children Expe­rience at a Tertiary Children’s Hospital

Summary

Chronic Granulomatous Disease (CGD) is a rare primary immunodeficiency in which phagocytes are unable to do their function and predisposes patients to recurrent infec­tion and inflammatory complications. The gastrointestinal involvement is a common feature in CGD and may be pres­ent at the beginning of the disease. Objectives. To describe gastrointestinal symptoms, endoscopic and histopathology features in patients with CGD treated at a tertiary pediat­ric hospital. Material and methods. From 1987 to 2015, 65 patients were diagnosed with CGD, it was conducted a retrospective study and health records, endoscopic reports and histopathology reports, this last ones reviewed by an ex­pert pathologist. Results. Gastrointestinal involvement was found in 17 patients (25,7%). Chronic diarrhea was the main symptom. The most common endoscopic finding was the aphthoid ulcers in the colon (39%). Perianal disease was found in 25% of patients at the beginning of the disease and 41% presented it during the evolution of the disease. Histopatological diagnosis was chronic colitis with pigment­ed macrophages in the 56% of the patients. There was no mortality associated with digestive commitment. Conclu­sion. The inflammatory gastrointestinal involvement is a common feature in CGD. Perianal abscesses with fistuliz­ing disease and colonic involvement are the most frequents gastrointestinal manifestations. The endoscopic evaluation with multiple biopsies, even without evident lesions is im­portant to arrive at correct diagnosis of gastrointestinal com­mitment in CGD since in patients with perianal disease other gastrointestinal site can be affected.

Key words. Chronic granulomatous disease, inflammatory bowel diseases, colitis, perianal disease.

Abreviaturas
EGC: enfermedad granulomatosa crónica.
NADPH oxidasa: nicotinamida adenina dinucleótido fos­fato oxidasa.
RIOs: radicales intermediarios de oxígeno.
LASID: Sociedad Latinoamericana de Inmunología.
NBT: prueba de nitro blue tetrazolio.
DHR: prueba de dihidrorodamina.

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una inmunodeficiencia primaria, específicamente un defecto en la capacidad microbicida de los fagocitos. Su inciden­cia es estimada en alrededor de 1 en 200.000 nacimien­tos. La enfermedad se genera por mutaciones en alguno de los genes que codifican para las diferentes proteínas del complejo enzimático denominado nicotinamida ade­nina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). La forma de herencia puede ser ligada al cromosoma X, en la mayoría de los pacientes, o autosómica recesiva.^1-3 La NADPH oxidasa produce radicales intermediarios de oxígeno (RIOs) en los fagocitos activados (“mediante el estallido respiratorio”). Estos RIOs tienen capacidad mi­crobicida generando la eliminación de patógenos fago­citados. La mayoría de los pacientes son diagnosticados antes de los cinco años de edad.^{1, 4} Las principales mani­festaciones clínicas son infecciosas, como la linfadenitis, neumonías, osteomielitis y sepsis, y/o inflamatorias.⁵

Las manifestaciones gastrointestinales suelen pre­sentarse antes de los cinco años de edad y pueden ser la manifestación inicial. El compromiso puede ser in­feccioso o inflamatorio, afectando cualquier sitio del tubo digestivo. La presencia de granulomas que com­prometen en profundidad la mucosa y la submucosa puede encontrarse en el tracto gastrointestinal supe­rior e inferior. Se presenta como una obstrucción del tracto de salida gástrico, suboclusión intestinal, dolor abdominal crónico, diarrea crónica secundaria a colitis granulomatosa, fisuras y fistulas perianales, y también pueden observarse, con menor frecuencia, trastornos motores esofágicos.^{2, 4}

La videoendoscopía cumple un rol importante en la evaluación diagnóstica de aquellos pacientes con EGC y manifestaciones digestivas. Es fundamental para rea­lizar diagnósticos diferenciales, evaluar la extensión y el grado de compromiso. Khangura y col. realizaron 211 endoscopías en 78 pacientes con EGC, y observaron que la afectación del tracto gastrointestinal superior era simi­lar en frecuencia que el inferior. El compromiso gástrico incluyó lesiones como un patrón fino de la mucosa de encaje, islotes de mucosa descolorida con palidez y eri­tema y erosiones irregulares. Las úlceras gástricas eran superficiales con forma de hendidura. En cuanto al com­promiso duodenal vieron que varía desde eritema y atro­fia vellositaria hasta erosiones y úlceras. En la afectación colónica observaron que la severidad disminuía desde el ano hacia el ciego, el compromiso habitualmente era parcheado con lesiones tipo eritema, con pérdida de pa­trón vascular hasta úlceras de diferentes características, al igual que lo reportado por otras series.⁶

Los hallazgos histológicos son muy similares a la en­fermedad de Crohn. Se puede observar tanto inflama­ción aguda como crónica, generalmente transmural. Los granulomas se encuentran aproximadamente en el 50% de los pacientes y suelen ser alargados, mal definidos y pueden observarse, además, macrófagos pigmentados en la lámina propia.⁵ Son tan similares las característi­cas endoscópicas e histobiológicas a la enfermedad de Crohn que Brooke E. Rosenbaum y col reportaron que en la EGC hay un aumento de los linfocitos CD68 en las biopsias evaluadas, lo cual orientaría a su diferencia­ción.⁷

El tratamiento de las manifestaciones digestivas in­flamatorias se basa en la corticoterapia. En algunos casos es necesario iniciar tratamiento con mesalazina y/o in­munomoduladores.^{2, 5} Los antiTNF no estarían dentro de la línea terapéutica debido al aumento del riesgo de infecciones.^{1, 8}

La cirugía tiene algún rol en aquellos pacientes con colitis severa que no responden al tratamiento, en enfer­medad perianal y en aquellos pacientes que presentaron estenosis en algún tramo del tubo digestivo.⁹

En los últimos años, el trasplante de células hema­topoyéticas progenitoras alogénico abrió una alternativa curativa para los pacientes con esta inmunodeficiencia permitiendo curar o mejorar su condición inflamatoria.⁸

La Sociedad Latinoamericana de Inmunología (LASID) publicó los datos de un registro de pacientes in­cluidos entre 2012 y 2014. Se reportaron datos clínicos, demográficos y genéticos.⁹ La información sobre el com­promiso digestivo en nuestra población es limitada por lo que nos propusimos realizar este estudio cuyo objetivo fue describir los síntomas digestivos y las características endoscópicas e histológicas en pacientes con EGC segui­dos en el Hospital Nacional de Pediatra SAMIC, Juan P. Garrahan.

Objetivos

Describir los síntomas digestivos y las características endoscópicas e histológicas en pacientes con EGC segui­dos en un hospital pediátrico de alta complejidad.

Material y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en el que se obtu­vieron datos de las historias clínicas de 66 pacientes con diagnóstico de EGC entre 1987 y 2015. El 17 (25,7%) cumplieron con los criterios de inclusión. El 97,7% de los pacientes eran de género masculino. El diagnóstico de EGC se basó en las siguientes pruebas: inicialmente prueba de NBT (prueba de nitro blue tetrazolio) y lue­go prueba de DHR (prueba de dihidrorodamina). En la mayoría de los casos se confirmaron mutaciones deleté­reas mediante secuenciación genómica en alguno de los genes involucrados en la NADHP oxidasa. Se seleccionó a aquellos pacientes que presentaron síntomas digestivos, habiéndose descartado previamente un cuadro infeccio­so. Se recolectaron los datos clínicos, los endoscópicos y los histológicos.

Se definió el compromiso gastrointestinal según la presencia de los siguientes síntomas: dolor abdominal persistente sin otra causa que lo determine, diarrea cróni­ca con o sin sangre con estudios infectológicos en materia fecal negativos, oclusión intestinal y lesiones perianales como abscesos y fístulas. No se incluyeron en este análisis aquellos pacientes con compromiso hepático.

Análisis estadístico
Los datos se recolectaron en una planilla de Excel. En el análisis estadístico, para las variables continuas se aplicaron medidas de resumen y dispersión según su dis­tribución. Las variables categóricas se resumieron como proporciones o porcentajes. Los datos fueron analizados con el Software R Studio. Se consideró significativo un valor de p < 0,05.

Resultados

En el período de estudio, 17 (25,7%) de los pacien­tes con EGC cumplieron los criterios de inclusión. La mediana de la edad al momento del diagnóstico de EGC fue de 15 meses (rango: 8-96) y la mediana de edad al momento de la primera manifestación digestiva fue de 24 meses (rango: 1,6-244). En 6 de los 17 pacientes, el síntoma digestivo precedió al diagnóstico de EGC. Den­tro de las manifestaciones digestivas iniciales, la diarrea crónica fue el síntoma más frecuente, afectando a 10 pa­cientes (58%), de los cuales 4 presentaron sangrado en sus deposiciones. Otras manifestaciones digestivas inicia­les fueron la enfermedad perianal con abscesos y fístulas (4 pacientes), dolor abdominal (1 paciente) y un cuadro suboclusivo (1 paciente). Uno de los pacientes presen­tó a los 3 meses de edad un cuadro de abdomen agudo quirúrgico con diagnóstico postoperatorio de divertículo de Meckel perforado y anatomía patológica compatible con enteritis granulomatosa. Posterior a esto, inició un cuadro de gastroenteritis severa que requirió internación y evolucionó luego con enfermedad perianal.

Durante la evolución de la EGC 13 pacientes presen­taron otras manifestaciones digestivas diferentes de las iniciales, siendo la enfermedad perianal recurrente la más frecuente.⁸

En 12 de los 17 pacientes se realizó la evaluación en­doscópica al momento de presentar la primera manifes­tación digestiva (4/12 previo al diagnóstico de EGC). Dicha evaluación consistió en una videoendoscopía alta y una videocolonoscopía con biopsias tanto en los casos de diarrea crónica con/sin sangre como en enfermedad perianal. En cuanto a los informes endoscópicos, el colon fue el segmento comprometido con mayor frecuencia, observándose úlceras aftoideas (4 pacientes), hiperplasia nodular linfoidea (4 pacientes) y pérdida de patrón vas­cular en 1 paciente. En las endoscopías digestivas altas, 2 de los pacientes presentaron imágenes en duodeno com­patibles con enteropatía, 2 evidenciaron erosiones en es­tómago y en 2 pacientes la evaluación endoscópica alta y baja fue normal.

Los hallazgos histológicos en el tubo digestivo supe­rior correspondieron a atrofia vellositaria en 2 de los pa­cientes. En estos se descartó enfermedad celíaca a través del dosaje de anticuerpos en sangre: antitrasgutaminasa IgA, EMA-IgG y antigliadina-IgA. Todos tuvieron dos de los anticuerpos negativos. El hallazgo histológico más frecuente en el tubo digestivo inferior fue la colitis cróni­ca activa asociada a la presencia de macrófagos pigmen­tados en la lámina propia (7 pacientes) y en 3 de ellos, la presencia de granulomas. El compromiso histológico en colon estuvo presente en 2 pacientes con endoscopía digestiva normal.

Con respecto al tratamiento, 5 de los pacientes que presentaron diarrea crónica con biopsias compatibles con colitis crónica o enteropatía fueron interpretados como una enfermedad inflamatoria intestinal like. Cuatro pa­cientes recibieron inicialmente mesalazina asociada a cor­ticoides sistémicos con buena respuesta clínica. La dura­ción del tratamiento esteroideo fue de 1-3 meses según el caso, y el tiempo de duración del tratamiento con mesala­zina fue más prolongado. Ninguno requirió inmunomo­dulación. En cuanto al compromiso perianal (abscesos y fistulas), el tratamiento instaurado fue antibióticoterapia sistémica en cada episodio, con buena respuesta clínica. Solo a dos de los pacientes se les realizó una intervención quirúrgica para drenaje de un absceso.

Hasta el momento de finalización de este estudio, nin­gún paciente fue sometido a trasplante de células hema­topoyéticas y no se observó mortalidad por compromiso digestivo.

Discusión

La EGC es una enfermedad hereditaria. En la ma­yoría de los pacientes la herencia es ligada al X. Su pre­valencia se estima en 1/200.000.⁹ En Latinoamérica, es­pecíficamente en la Argentina, no contamos con datos de prevalencia. En el registro de LASID se incluyó a 71 pacientes con diagnóstico genético de EGC; la Argentina y Brasil son los países que aportaron mayor porcentaje de pacientes (36% y 39%, respectivamente).⁹ La EGC es una inmunodeficiencia primaria que afecta la función microbicida de los fagocitos, predisponiendo a padecer infecciones, habitualmente severas, bacterianas y fúngi­cas; y una respuesta inflamatoria alterada con formacion de granulomas. El compromiso infeccioso habitualmen­te afecta el aparato respiratorio, los ganglios linfáticos, el hígado, el sistema óseo y la piel, mientras que el com­promiso inflamatorio con la presencia de granulomas generalmente afecta el tracto genitourinario y gastroin­testinal.^{1, 7-9}

El compromiso gastrointestinal en la EGC ocurre en el 30 al 80% de los pacientes durante la evolución de su enfermedad, según lo publicado en distintas series.^{1, 2, 7} En nuestro estudio reportamos el compromiso digestivo de 17 (25,7%) pacientes con EGC, siendo un porcentaje menor a lo reportado por otros autores.

La mediana de la edad de aparición del primer sínto­ma digestivo fue de 2 años, a diferencia de lo publicado por Marciano B. y col. que reportaron en su trabajo una mediana de 5 años.²

Dentro de las presentaciones clínicas están descriptas la presencia de aftas orales, trastornos motores esofági­cos, la obstrucción del tracto de salida gástrico, gastritis granulomatosa, obstrucción del intestino delgado, coli­tis, y enfermedad perianal.^{4, 6, 7} El National Institute of Allergy and Infectious Diseases de Meryland EE.UU., reportó que de un total de 140 pacientes con EGC , el 32% presentó compromiso digestivo, principalmen­te los ligados al cromosoma X, y el hallazgo más fre­cuente fue el dolor abdominal.² Magnani y col. repor­taron que 68 de 98 pacientes presentaron compromiso gastrointestinal; los síntomas más frecuentes fueron la diarrea crónica no infecciosa, las aftas orales, las fisuras anales y el dolor abdominal.¹¹ Se vió que estos pacien­tes presentan alta prevalencia de enfermedad perianal y que los abscesos rectales en niños pueden ser la primera manifestación de EGC.⁴ Marks y col. reportaron que de un total de 25 pacientes con EGC, el 56% presen­tó síntomas gastrointestinales, y en el 46% de estos se documentó inflamación no asociada a infección; todos presentaron compromiso perianal.¹² En el reporte de LASID, el 41,9% de los pacientes presentó diarrea cró­nica.⁹ En nuestra casuística, se observó que la manifesta­ción clínica más frecuente fue la diarrea crónica seguida por la enfermedad perianal, pudiendo esta última pre­sentarse al inicio o durante la evolución de la misma, lo que determina un compromiso perianal en el 65% de los pacientes. En el 37,5% de los pacientes de nuestro grupo, el síntoma digestivo precedió al diagnóstico de EGC; este número fue superior a lo reportado por Mar­ciano y col. en su estudio (5%).²

Entre los hallazgos endoscópicos, la colitis “granulo­matosa” parecería ser la manifestación inflamatoria más frecuente en estos pacientes, sobre todo en la EGC ligada al X. Alrededor del 40% de los pacientes presenta alguna forma de enfermedad inflamatoria intestinal durante la evolución de su enfermedad.¹⁰ En nuestro grupo, al igual que lo reportado previamente, el compromiso colónico fue lo más frecuente. Se encontraron úlceras aftoides e hiperplasia nodular linfoide. Un reporte reciente descri­be en la endoscopia el “signo de leopardo”, caracteriza­do por la presencia de puntos parduscos a través de una mucosa edematosa amarillenta, que podría ser específico de colitis granulomatosa; dicho signo no se observó en nuestro grupo de estudio.¹³

Se sabe que los hallazgos histopatológicos son muy si­milares en la EGC y la enfermedad de Crohn, siendo en ocasiones difícil el diagnóstico diferencial, ya que ambas presentan granulomas no caseificantes y que afectan en profundidad la mucosa y submucosa. En la EGC, no así en la enfermedad de Crohn, es habitual la presencia de macrófagos pigmentados en la lámina propia como así también células epiteloides y cristales de eosinófilos.^{2, 14, 15} Meghna Alimchandani y col.¹⁴ publicaron en una serie de 87 pacientes que el 95% presentó cambios histopato­lógicos en las biopsias endoscópicas, aun aquellos cuyas endoscopías fueron normales. En su casuística el com­promiso colónico fue el más frecuente. La presencia de microgranulomas que variaban desde poco diferenciados a muy diferenciados afectando en profundidad tanto la mucosa como la submucosa y la presencia de macrófagos pigmentados fueron un hallazgo frecuente (61% y 74%, respectivamente). Esto coincide con nuestros resultados donde el colon fue el sector comprometido en la mayoría de los pacientes y la presencia de macrófagos pigmenta­dos se observó en el 56% de las biopsias. La presencia de granulomas, si bien constituyen una característica de la ECG, no fue un hallazgo habitual en nuestro estudio ya que solo se encontraron en 19% de los pacientes, a diferencia de lo reportado por Meghna Alimchandani.¹⁴

Si bien el tratamiento de los pacientes con EGC y compromiso gastrointestinal no está definido, se repor­tó que el uso de corticoides asociado a antiinflamatorios locales como mesalazina es útil.^{2, 4, 7, 10} Está descripto también el uso de corticoides en pacientes con cuadros suboclusivos con buena respuesta clínica.^{16, 17} Dado que algunos pacientes recaen al suspender los corticoides, al­gunos grupos los mantienen en bajas dosis por períodos prolongados.² Se ha reportado en la colitis granuloma­tosa y en la enfermedad perianal el tratamiento con in­munomoduladores como azatioprina y ciclosporina por períodos cortos, a pesar de aumentar el riesgo de infec­ciones.¹⁸

En nuestro grupo, la mayoría de los pacientes que presentaron colitis crónica activa recibieron tratamiento con mesalazina y algunos requirieron corticoides por pe­ríodos cortos. Los pacientes con enfermedad perianal tu­vieron buena respuesta con tratamiento antibiótico tanto en el primer episodio como en las recurrencias, excepto dos pacientes que requirieron intervención quirúrgica para drenaje de un absceso.

Hasta el momento de finalización de este estudio, ningún paciente recibió trasplante de células hematopo­yéticas.

Si bien el compromiso digestivo ocasiona cierto gra­do de morbilidad con requerimiento de tratamiento pro­longado e internaciones, no se registró mortalidad por causa digestiva en nuestra serie, coincidiendo con otros reportes.²

Conclusión

El compromiso gastrointestinal inflamatorio en la EGC es frecuente en nuestro medio. El compromiso colónico y la enfermedad perianal con abscesos y fístu­las son las manifestaciones digestivas encontradas con mayor frecuencia. La evaluación endoscópica tanto del tracto digestivo superior como del inferior cumple un rol importante ya que en pacientes con enfermedad perianal como única manifestación puede coexistir compromiso de otros sectores del tubo digestivo. La toma de biopsias siempre se debe realizar durante la evaluación endoscópi­ca ya que se observó que aún con mucosa macroscópica­mente sana puede haber compromiso histológico.

Es importante destacar la presencia de macrófagos pigmentados en la lámina propia que, sumado a la clíni­ca señalada, debe sugerir el diagnóstico de EGC dentro de las enfermedades granulomatosas de la infancia.

Serían necesarios estudios prospectivos que permitan evaluar la evolución a largo plazo del compromiso gas­trointestinal en este grupo y la respuesta a los diferentes tratamientos instaurados.

Conflictos de interés. Los autores no presentan conflictos de intereses.

Sostén financiero. No se recibió financiamiento para este trabajo.

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Correspondencia: María Daniela Neder
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