Doença celíaca, síndrome antifosfolípede e deficiência do hormônio de crescimento: rara associação clínica na infância

Teresa Cristina Martins Vicente Robazzi,¹ Simone Rocha Araújo,² Isa Lyra,³ Crésio Alves,⁴ Dantas Cibele Ferreira⁵

¹Serviço de Reumatologia Pediátrica.
²Serviço de Pediatria.
³Serviço de Hematologia Pediátrica.
⁴Serviço de Endocrinologia Pediátrica.
⁵Serviço de Gastroeterologia e Hepatologia Pediátricas.

Hospital Universitário Professor Edgard Santos, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Bahia, Brazil.

Acta Gastroenterol Latinoam 2018;48(3):163-167
Recibido: 09/08/2017 / Aprobado: 07/11/2017 / Publicado en www.actagastro.org el 17/09/2018

Resumo

Manifestações tromboembólicas não são frequentes na popu­lação infanto-juvenil, estão relacionadas à diversas situações clínicas, como trombofilias hereditárias, traumas, cirurgias, lúpus eritematoso sistêmico, câncer e doenças cardíacas. A doença celíaca, tem revelado uma ampla possibilidade de manifestações clínicas extra-intestinais, entre elas, manifes­tações tromboembólicas. Os autores descrevem um caso de uma adolescente com múltiplos tromboembolismos, associa­do à baixa estatura, anemia refratária, distensão abdominal e diarreia eventual, sendo diagnosticada a rara associação, sobretudo nesta faixa etária, de doença celíaca, síndrome an­tifosfolípede e deficiência do hormônio de crescimento.

Palavras chaves. Doença celíaca, infância, síndrome anti­fosfolípide, baixa estatura.

Enfermedad celíaca, síndrome antifos­folipídico y deficiencia de la hormona de crecimiento: rara asociación en la población infanto juvenil

Resumen

Las manifestaciones tromboembólicas son infrecuentes en la población infanto juvenil, y están relacionadas con diversas situaciones clínicas, como trombofilias hereditarias, traumas, cirugías, lupus eritematoso sistémico, cáncer y enfermedades cardíacas. La enfermedad celíaca ha revelado una amplia posibilidad de manifestaciones clínicas extraintestinales, en­tre ellas manifestaciones tromboembólicas. Los autores des­criben un caso de una adolescente con estatura baja, anemia refractaria, distensión abdominal y episodios ocasionales de diarrea, cuyo tromboembolismo fue diagnosticado debido a la enfermedad celíaca en asociación con síndrome antifos­folípido y deficiencia de la hormona de crecimiento, que es extremadamente raro, especialmente en este grupo etáreo.

Palabras claves. Enfermedad celíaca, población infanto juvenil, síndrome antifosfolipídico, baja estatura.

Celiac disease, antiphospholipid syn­drome and growth hormone deficiency: rare association in juvenile population

Summary

Thromboembolic manifestations, while uncommon in in­fant and juvenile populations, occur secondary to a range of clinical conditions, such as hereditary thrombophilia, trau­ma, surgery, systemic lupus erythematosus, cancer and heart disease. Diverse extra-intestinal clinical events, including thromboembolic manifestations, have been associated with celiac disease. The authors describe a case of an adolescent with short stature, refractory anemia, abdominal distension and occasional episodes of diarrhea, whose thromboembolism was diagnosed because of celiac disease in association with antiphospholipid syndrome and growth hormone deficiency, which is extremely rare, especially in this age group.

Key words. Celiac disease, childhood, antiphospholipid syn­drome, short stature.

Abreviaturas
TEV: tromboembolismo venoso.
DC: doença celíaca.
SAF: síndrome anntifosfolipede.

O tromboembolismo venoso (TEV), tanto espontâ­neo como desencadeado por situações consideradas de risco em adultos, é raro em crianças, mesmo quando são portadoras de trombofilia hereditária, sendo mais fre­quentes em adolescentes, principalmente do sexo femini­no, sobretudo que usam anticoncepcionais ou que estão associados a fatores de risco, como prematuridade, trau­mas, cirurgias, diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmi­co, doenças cardíacas congênitas e câncer, podendo ainda ser idiopático em 5% dos casos nas crianças.¹

Em pacientes com doença celíaca (DC), tem sido des­crito em condições associadas à hipercoagulabilida de re­lacionada às múltiplas deficiências nutricionais, predispo­sições genéticas, auto anticorpos trombofílicos, disfunção plaquetária, inflamação crônica, entre outros, podendo ser potencializado, quando ocorre associação da DC a outras doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sis­têmico e síndrome antifosfolípede.^1-9

Os autores relatam o caso de uma adolescente com trombose de múltiplos vasos, anemia refratária ao tra­tamento e déficit podero-estatural, com diagnóstico de uma rara associação entre doença celíaca, síndrome do anticorpo antifosfolípide e deficiência de hormônio do crescimento. Na literatura não há relatos descrevendo as três patologias em associação.

Relato de caso

Adolescente, feminina, 13 anos, admitida para inves­tigação de trombose de múltiplos vasos. Foi diagnostica­da durante avaliação para cefaleia persistente e progressi­va, há seis meses da admissão, associada a um surgimento de edema e dor na região cervical e no membro superior direito. Angioressonância magnética de crânio, cervical e de abdomen evidenciou trombose em: seio sigmóide di­reito, veia jugular interna, veia subclávia e braquiocefálica direita, seio transverso, sigmóide, bulbo, veias hepáticas direita, intermédia e esquerda, com início do uso da wa­rfarina, 7,5 mg/dia.

Exame físico da admissão mostrou paciente em re­gular estado geral e nutricional, peso 17 Kg (p < 5%), estatura 1,28 cm (p < 5%), IMC 10,4 Kg/m²(p < 5%) (Z score E/I: -4,45; Z score IMC/I: -0,29) e estágio puberal de Tanner M1/P2. Apresentava também. Palidez cutâ­neo-mucosa, edema na região cervical e torácica direita com circulação colateral local; distensão abdominal e fí­gado palpável a 3 cm do rebordo costal direito (Figuras 1 e 2).

Figura 1. Edema na região cervical e torácica direita com circulação colateral local.

Não havia relato de intercorrências neonatais e na pri­meira infância, mas relatava anemia refratária à reposição de ferro e episódios esporádicos de diarreia associados à distensão abdominal. A partir dos 7 anos, foi observada uma desaceleração do crescimento.

Figura 2. Distensão abdominal com circulação colateral.

Negava história familiar de trombose, baixo peso ou baixa estatura. Pais não consanguíneos.

A paciente mostrou uma aceitação positiva do an­ticoagulante lúpico e da anticardiolipina IgM em duas dosagens. Observando o intervalo de duas semanas entre os exames e confirmando o diagnóstico da síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) primária, segundo crité­rio de Sapporo (1 critério clínico e 1 critério laboratorial).

Pesquisa de autoanticorpos para doenças autoimunes (FAN, Anti DNA, Anti Sm, Anti RNP, fator reumató­íde) foi negativa, bem como pesquisa para trombofilias (dosagens do Fator V de Leiden, Fator VII, Fator VIII, Fator XIII, Proteína C e S normais).

Ausência de mutações no gene da protombina, fator V Leiden e metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e do clone HPN (hemoglobinúria paroxística noturna) na imunofenotipagem. Mantém-se o uso da warfarina, sem novos episódios de trombose.

Durante a evolução, foi detectada anemia microcíti­ca-hipocrômica [Hb 7,4/ Ht 26, VCM 60, HGM 17,2, RDW 21,1%, microcitose, anisocitose, poiquilocitose, eliptócitos; ferro sérico 69 μg/dL (VR:59-158); reticu­lócitos 1,2%]. Iniciada reposição oral de sulfato ferroso, sem resposta satisfatória, sendo assim prescrito ferro ve­noso, por 03 semanas, seguida de administração oral.

Pesquisa para doença celíaca como parte da investiga­ção de baixa estatura, diarreia, distensão abdominal, ane­mia microcítica refratária à reposição de ferro e trombose venosa, mostrou antitransglutaminase IgA 65,3 (VR: < 7) e antiendomísio IgA > 1/160 (VR < 1/10), com IgA total 322 mg/dL (VR: 58-358). Biopsia de duodeno reve­lou duodenite crônica com atrofia vilositária e linfocitose intra epitelial, compatível com a doença celíaca, sendo iniciada dieta com restrição de glúten.

Para a investigação da baixa estatura e do atraso pube­ral, foram realizados três testes de estímulo do hormônio de crescimento com clonidina, após priming com estróge­no, confirmando o diagnóstico de deficiência isolada do hormônio de crescimento, sendo iniciada a reposição do hormônio de crescimento. Idade óssea compatível com idade de 10 anos (critérios de Greulich Pyle para o sexo). T3: 86,7 ng/100 ml (VR: 94-240); T4: 8,5mcg/100 ml (VR: 4,6-12,7); TSH: 6,5 mUI/L (VR: 0,5-4,9); FSH: 0,4 UI/l; LH: 0,07 UI/l; estradiol: 11,8 pg/mL (pré-pu­bere < 43); IGF-1: 122 ng/mL (VR: 143-693).

Outros exames realizados: cariótipo com bandeamen­to G (30 células) 46XX; EFHB: AA; ultrassonografia de abdomen: hepatomegalia discreta; RNM de sela túrcica: presença de microadenoma hipofisário esquerdo de 0,2 cm de diâmetro; ecocardiograma e endoscopia digestiva alta e dupplex scan de carótidas e vertebrais normais.

Paciente atualmente em uso de levotiroxina 25 mgc/ dia, GH 4 UI/dia de segunda a sábado, warfarina 7,5 mg/ dia e dieta com restrição de glúten. Evolução assintomá­tica, com controle da anemia, hipotireoidismo compen­sado, sem episódios diarreicos e de distensão abdominal, apresentando um crescimento de 28 cm após o início do tratamento há dois anos atrás.

Discussão

O caso apresentado chama atenção pela extensão e múltiplas tromboses envolvendo vasos do sistema nervo­so central, hepáticos e do membro superior direito.

O tromboembolismo venoso (TEV), tanto espontâ­neo como desencadeado por situações consideradas de risco em adultos, é raro em crianças, quando presente, está relacionado às doenças que interferem na homeos­tasia da coagulação como: trombofilias e doenças au­toimunes.¹ Após uma extensa investigação, três situações clínicas foram diagnosticadas: doença celíaca, síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) primária e deficiência do hormônio de crescimento. A doença celíaca e a SAF, isoladamente aumentam o risco de fenômenos trombo­embólicos, mas a apresentação da associação clínica das três entidades em um único individuo, sobretudo na faixa etária pediátrica é pouco descrita.^{2-8, 10}

A doença celíaca é uma desordem autoimune sistêmi­ca que ocorre em indivíduos geneticamente predispostos em resposta à ingestão de glúten. Em indivíduos porta­dores desta doença, o quadro clínico é amplamente va­riável, desde indivíduos assintomáticos até aqueles com o diagnóstico clínico clássico de má absorção. Sendo portanto, uma doença, que pode mimetizar diversas ou­tras condições clínicas. A patogênese da doença celíaca é multifatorial e o distúrbio imunológico que acomete os pacientes com essa doença ativa, envolve a produção de autoanticorpos contra a enzima transglutaminase tecidu­al. Estes autoanticorpos são inicialmente produzidos no nível da mucosa intestinal, mas ganham a corrente san­guínea, podendo ser encontrados no soro. Contudo, a enzima transglutaminase está presente em vários outros tecidos do organismo, além do intestino, sendo acessível aos anticorpos séricos dirigidos contra a transglutaminase tecidual. O diagnóstico baseia-se na análise sorológica de anticorpos específicos e essa que deve ser confirmada atra­vés de uma biópsia intestinal.^{11, 12}

No presente relato, a paciente descrita apresenta­va sintomas intestinais intermitentes, como a diarreia e distensão abdominal. Entretanto, chamava a atenção as possíveis manifestações extra intestinais dessa patologia, como a baixa estatura, o atraso puberal e a anemia re­fratária à reposição de ferro, assim como, a presença de manifestações tromboembólicas.

Os eventos tromboembólicos, como acidentes vas­culares cerebrais, tromboses venosas e/ou arteriais, bem como abortos, são complicações não malignas da doença celíaca, já descritas na literatura, especialmente em adul­tos.^{2-8, 10}

Não está completamente em claro, o porquê dos pa­cientes com DC apresentarem maior risco de desenvolvi­mento de tromboembolismo, mas existem vários fatores fisiopatológicos que podem ser observados na doença ce­líaca que podem contribuir para o desenvolvimento de um estado potencialmente pró-trombótico, como por exemplo: a presença de inflamação crônica, que estimula a cascata da coagulação e favorece a disfunção endotelial; a presença de má absorção que determina a deficiência de vitaminas, sobretudo da vitamina K, que exerce im­portante papel na gama-carboxilação das proteínas S e C, cujas deficiências estão associadas à ausência de inibição da cascata de coagulação e fenômenos tromboembólicos, da hiperhomocisteinemia do fator de risco conhecido para TEV e que pode ser agravada pelas deficiências de vitamina B6, vitamina B12 de folato e também defici­ência de cistetionina beta-sintetase. Mutações genéticas (mutações MTHFR) e anormalidades plaquetárias tam­bém são descritas.^{2, 9}

Vários estudos epidemiológicos mostraram uma maior prevalência de autoanticorpos entre pacientes com DC, incluindo anticorpos anti-fosfolipídicos, o que pode contribuir para o desenvolvimento de tromboembolismo.

Berthoux et al., em 2011, em uma coorte francesa que analisou, retrospectivamente, 87 pacientes celíacos, encontrou uma prevalência de eventos tromboembólicos em 8% deles, sendo que os eventos trombóticos ocorre­ram antes do diagnóstico da doença celíaca em 4 casos. Os fatores de risco para trombose encontrados no grupo de pacientes estudados foram: hiperhomocisteinemia, de­ficiência de proteína C e S e deficiência de vitamina K, além de anticorpos antifosfolípidipes positivos.⁴ Ludvigs­son et al., em uma grande coorte com 1400 pacientes, en­controu uma associação significativa entre doença celíaca e o tromboembolismo venoso, em adultos, e relatou que este pode ser o primeiro sinal clínico da doença celíaca.⁵

Apesar de haver publicações sugerindo o risco aumen­tado do desenvolvimento de TVE na DC, os estudos epi­demiológicos que tentaram investigar este risco, produzi­ram resultados inconsistentes. Ungprasert P et al. realizou uma revisão sistemática e uma meta-análise e comparou o risco de TEV em pacientes com DC versus participan­tes sem DC. Dos 279 artigos potencialmente relevantes, quatro estudos preencheram os critérios de inclusão e foram incluídos na meta-análise. Um risco significativa­mente aumentado de TEV entre pacientes com DC foi demonstrado nesta meta-análise. De qualquer forma, são necessários mais estudos para esclarecer como esse risco deve ser abordado na prática clínica.⁹

A associação entre DC e síndrome do anticorpo anti­fosfolípide (SAF) é pouco abordada na literatura e na po­pulação infanto-juvenil. A SAF é uma doença autoimune, caracterizada pelas tromboses vasculares e/ou complica­ções gestacionais. Doença celíaca e SAF compartilham características clínicas comuns, incluindo: hipercoagula­bilidade, fenômenos trombóticos, manifestações neuro­lógicas, assim como abortos recorrentes e menor peso ao nascer.^{1, 10}

A paciente do caso em questão, apresentava ainda de­saceleração do crescimento desde os 7 anos e foi admiti­da com muito baixa estatura a atraso puberal. Em alguns casos, a baixa estatura pode ser o único sintoma da do­ença celíaca. A fisiopatologia é ainda pouco conhecida e provavelmente multifatorial.¹² Na maioria dos casos de DC, o retardo do crescimento é atribuído à desnutrição generalizada ou seletiva e depois de instituída a dieta li­vre de glúten, um aumento significativo na velocidade de crescimento (catch-up) é muitas vezes evidenciado, espe­cialmente durante o primeiro ano de vida. No entanto, o catch-up nem sempre se completa e a baixa estatura pode persistir mesmo após uma dieta adequada. Nestes casos, a DC pode estar associada à endocrinopatias, como diabe­tes insulina-dependente, tireoidite, doença de Addison e deficiência do hormônio de crescimento (DGH).^13-15

Conclusão

A DC é uma doença autoimune que pode estar asso­ciada à condições de hipercoagulabilidade. Na presença de fenômenos tromboembólicos, o seu diagnóstico deve ser lembrado, tanto como uma possível manifestação primária da doença, como também pela possibilidade de associação da DC com SAF e outras condições autoimu­nes. Da mesma forma, a presença de baixa estatura pode representar um sintoma extra intestinal da DC, isolada­mente ou em associação com a deficiência do GH, sobre­tudo, nesta última situação, quando não ocorra o catch­-up do crescimento, após a introdução da dieta adequada isenta de glúten.

Sostén financiero. Ausencia de suporte financiero e conflito de interesse.

Referências

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Correspondencia: Teresa Robazzi
Correo electrónico: trobazzi.ufba@gmail.com

Acta Gastroenterol Latinoam 2018;48(3): 163-167