Avances recientes en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori

Javier Molina-Infante,^{1, 2} Rodolfo Corti,³ Judith Doweck,³ Adrián G McNicholl,^{2, 4} Javier P Gisbert^{2, 4}

¹ Servicio de Aparato Digestivo, Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres, España.
² Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Madrid, España.
³ Sección Esófago y Estómago, Hospital de Gastroenterología Dr Carlos Bonorino Udaondo, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
⁴ Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP), Madrid, España.

Acta Gastroenterol Latinoam 2017;47: 75-85
Recibido: 14/12/2016 / Aprobado: 12/01/2017 / Publicado en www.actagastro.org el 05/04/2017

Resumen

El incremento progresivo de la resistencia a los antibióticos de Helicobacter pylori (H pylori), unido a la ausencia de una antibioticoterapia alternativa, desafían nuestra capacidad para luchar de manera eficaz contra esta bacteria en el año 2017. Actualmente, la receta para mejorar nuestra eficacia debe combinar una supresión potente del ácido gástrico, tratamientos cuádruples y una extensión de la duración hasta los 14 días en todos los tratamientos empíricos de primera línea y rescate. Vonoprazán, un potente antisecretor que actúa inhibiendo la unión del potasio a la bomba de protones (H-K-ATPasa) en la célula parietal gástrica, ha demostrado recientemente ser significativamente superior a los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en tratamientos triples de primera y segunda línea. Estos hallazgos enfatizan la importancia de una supresión ácida potente para maximizar la eficacia de los antibióticos. El subcitrato de bismuto, que era uno de los componentes originales de los primeros tratamientos erradicadores antes de la era de la terapia triple, ha resurgido recientemente como un prometedor agente terapéutico. Su adición a regímenes triples (IBP, amoxicilina y bien claritromicina, metronidazol, levofloxacino o rifabutina) ha demostrado conseguir incrementar las tasas de curación por encima del 90%. La combinación de IBP, bismuto y dos antibióticos (incluyendo amoxicilina, metronidazol, tetraciclina o furazolidona), así como Pylera® (la cápsula 3 en 1 que contiene subcitrato de bismuto, metronidazol y tetraciclina) aportan también un tratamiento altamente eficaz frente a cepas multirresistentes de H pylori.

Palabras claves. Helicobacter pylori, vonoprazán, bismuto, cuádruple, claritromicina.

Latest advances in the treatment of Helicobacter pylori infection

Summary

Increasing Helicobacter pylori (H pylori) resistance to several antibiotics, coupled with lack of alternative antimicrobial drugs, challenge our ability to effectively fight this bacterium in 2017. Currently, the empiric recipe for improving our efficacy should combine strong gastric acid suppression, quadruple therapies and increasing length up to 14 days in all first and rescue lines. Vonoprazán, a novel potassiumcompetitive acid blocker, has consistently shown significant superiority over proton pump inhibitor (PPI) therapy in firstand second-line triple regimens. These findings hint at the importance of an effective acid suppression to maximize antibiotic effect. Bismuth subcitrate, which was one of the components of H pylori before the era of the standard triple therapy, has recently resurfaced as a promising therapeutic agent. Addition of bismuth to clarithromycin-, metronidazole-, levofloxacin-, and rifabutin-therapy has lately shown to increase effectiveness rates over 90%. A combination of PPI, bismuth and two additional antibiotics (including amoxicillin, metronidazole, tetracycicline and furazolidone), along with Pylera® (the three-in-one capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline) may also be useful therapeutic assets against multi-resistant H pylori strains.

Key words. Helicobacter pylori, vonoprazán, bismuth, quadruple, clarithromycin.

Abreviaturas
H pylori: helicobacter pylori.
IBP: inhibidor de la bomba de protones. AMO: amoxicilina.
BIS: bismuto.
CLA: claritromicina.
LEV: levofloxacina.
MTZ: metronidazol.
RIF: rifabutina.
TET: tetraciclina.
VON: vonoprazán.

1. Introducción

La infección por Helicobacter pylori (H pylori) afecta a alrededor del 50% de la población mundial, con cifras de prevalencia cercanas al 80-90% en África y Latinoamérica, e inferiores en Europa y Estados Unidos (25-40%).1 Esta bacteria juega un papel clave en el desarrollo de diversas enfermedades digestivas como la gastritis crónica, la úlcera péptica, el cáncer gástrico y el linfoma MALT, por lo que un tratamiento eficaz es esencial.¹ El incremento progresivo de la resistencia de la bacteria a claritromicina (CLA) ha resultado en una pérdida de eficacia manifiesta de la terapia estándar durante las dos últimas décadas, la terapia triple con un inhibidor de la bomba de protones (IBP), amoxicilina (AMO) y CLA.² El incremento paralelo en todo el mundo de la resistencia a otros antibióticos clave en los tratamientos erradicadores [metronidazol (MTZ) y levofloxacino (LEV) principalmente],³ unido a la ausencia de antibióticos alternativos eficaces, han trazado un complejo escenario para la implementación de tratamientos erradicadores eficaces (al menos una eficacia cercana o superior al 90% en el análisis por intención de tratar) en el año 2017.⁴

Esta revisión trata de desglosar con una visión práctica los avances más recientes en el campo de los tratamientos erradicadores de la infección por H pylori. Todas las recomendaciones terapéuticas realizadas en esta revisión han sido recientemente refrendadas en las conferencias de consenso para el tratamiento de H pylori realizadas en Europa,⁴ España⁵ y Canadá.⁶ Pese a que en un ambiente de creciente resistencia a antibióticos se ha postulado la necesidad de guiar la terapia erradicadora mediante el estudio de la susceptibilidad antimicrobiana de H pylori,⁷ la ventaja de esta estrategia frente a la administración empírica de nuevos tratamientos altamente eficaces no ha sido suficientemente confirmada, además de no estar disponible en la mayoría de los centros, requerir endoscopía, incrementar costes y tener una pobre correlación entre los datos in vitro e in vivo.⁸ Por tanto, todas las recomendaciones incluidas en esta revisión están realizadas para tratamientos empíricos donde la susceptibilidad antimicrobiana de la bacteria es desconocida.

2. Optimización como receta del éxito: supresión ácida potente, terapias cuádruples y duración prolongada

El H pylori reside habitualmente dentro del moco presente en la cámara gástrica, anclado a las células epiteliales superficiales. La gran mayoría de los microorganismos permanecen en un estado no replicativo (pero viable), que convierte a la bacteria en fenotípicamente resistente, dado que se reduce ostensiblemente la capacidad de los antibióticos, especialmente AMO y CLA, para destruir la bacteria.² Este estado fenotípicamente resistente es mucho más frecuente cuando el pH de la cámara gástrica oscila entre 3 y 6. Cuando el pH gástrico sube por encima de 6-7, la bacteria entra en un estado replicativo, donde se hace más susceptible a la AMO y a la CLA.² Por lo tanto, cuanto más potente sea la supresión ácida, mayor será la capacidad de éxito de la antibioticoterapia frente al H pylori.

Los IBP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol) son los fármacos supresores de ácido más frecuentemente usados en los tratamientos erradicadores para H pylori. Es importante destacar que los IBP sufren un proceso de metabolización hepática mediante el citocromo CYP450 (principalmente por su isoforma CYP2C19) y que existen diferencias interindividuales en el genotipo CYP2C19, que pueden influir en la eficacia clínica del fármaco. Existen actualmente 3 fenotipos derivados de los polimorfismos genotípicos: metabolizadores rápidos, intermedios y lentos. La tasa de metabolizadores rápidos es muy elevada en Europa y América (56-81%) y notablemente inferior en los países asiáticos (27-38%).⁹ A dosis equivalentes de IBP, las tasas de erradicación son inferiores en metabolizadores rápidos, probablemente debido a una degradación más rápida y menor vida media de los IBP.⁹ Por lo tanto, todos los pacientes en Europa y América, dada la elevada probabilidad de ser metabolizadores rápidos, deberían recibir dosis elevadas diarias de IBP. Dos recientes metaanálisis han revelado que el esomeprazol y el rabeprazol son capaces de alcanzar tasas de curación de H pylori más elevadas, especialmente en pacientes metabolizadores rápidos CYP2C19.^{10, 11} De hecho, las guías de consenso recientemente publicadas en Europa,⁴ España⁵ y Canadá⁶ recomiendan el uso de dosis altas de IBP en las terapias triples, dado que esta medida puede incrementar la eficacia terapéutica en un 6-12%. Si bien existe escasa evidencia a este respecto con las terapias cuádruples, parece lógico esperar que esta misma recomendación sea extensible al resto de esquemas de tratamiento erradicadores de primera, segunda y tercera línea.

La importancia de una supresión ácida eficaz en el tratamiento erradicador de H pylori ha sido recientemente subrayada por la incorporación al arsenal terapéutico de vonoprazán (VON), un nuevo supresor de la secreción ácida que funciona mediante inhibición competitiva de los canales de potasio, mecanismo distinto de los IBP. En la actualidad este fármaco sólo se encuentra disponible en Japón y Corea, pero es esperable que esté disponible en breve en otros países. Este nuevo fármaco ha demostrado recientemente conseguir una supresión ácida inmediata, potente y sostenida comparado con esomeprazol y rabeprazol.¹² Dos recientes estudios han comparado la eficacia de una terapia triple estándar, utilizando bien IBP o VON como fármacos supresores del ácido.^{13, 14} Ambos estudios demostraron un incremento de al menos un 20% en las tasas de erradicación sólo cambiando el fármaco supresor del ácido, utilizando los mismos antibióticos a dosis similares. Llamativamente, la eficacia del tratamiento frente a cepas de H pylori resistentes a CLA aumentó en un 3040% con VON.^{13, 14} Estos hallazgos son altamente sugerentes de que una supresión ácida potente puede ayudar a vencer, aunque solo parcialmente, la resistencia antimicrobiana de la bacteria. Indudablemente, son necesarios más estudios con este prometedor agente farmacológico para dilucidar su lugar exacto en el algoritmo terapéutico.

2.2. Terapias cuádruples con tres antibióticos

Como se ha mencionado con anterioridad, la terapia triple con CLA alcanza globalmente cifras de curación menores del 80% en todo el mundo.² De igual manera, las terapias triples con MTZ o LEV también quedan generalmente por debajo de este umbral de eficacia. Es importante destacar que existen aún contadas excepciones para esta regla, como determinados países del Norte de Europa (donde la resistencia a CLA es muy baja¹⁵) o Japón, que es probablemente el único lugar del mundo donde la resistencia a MTZ es muy baja.¹⁶ Ante la ausencia de antibióticos alternativos para el tratamiento del H pylori, la adición a los tratamientos triples erradicadores de un cuarto fármaco [MTZ inicialmente y bismuto (BIS) en los últimos años] ha conseguido incrementar la eficacia de diversos tratamientos empíricos de primera y segunda línea por encima del 90%, pese a elevadas tasas de resistencia a los antibióticos utilizados. Esta tendencia queda claramente reflejada a lo largo de toda la revisión y se muestra en las Tablas 1, 2 y 3.

Tabla 1. Cálculo de la resistencia combinada a claritromicina y metronidazol, teniendo en cuenta los valores aislados de resistencia a cada antibiótico.

Tabla 2. Tratamientos erradicadores empíricos de primera línea actualmente recomendados y aquellos en investigación con resultados prometedores.

Tabla 3. Tratamientos erradicadores empíricos de rescate actualmente recomendados.

2.3. Duración prolongada

Si bien la duración de los tratamientos erradicadores ha sido históricamente de 7-10 días (en épocas con tasas de resistencia a antibióticos menores), los incrementos de la resistencia antimicrobiana unido a la ausencia de alternativas terapéuticas, hacen necesario aumentar la duración de todos los tratamientos a 14 días como una herramienta adicional para mantener la eficacia de los mismos. Existe evidencia suficiente en la actualidad para esta recomendación respecto a la terapia triple estándar.¹⁷ En relación a las terapias cuádruples, múltiples terapias sin bismuto (concomitante, secuencial, híbrida) y con BIS (clásica, nuevas terapias cuádruples combinando IBP + BIS + 2 antibióticos) han demostrado, en general, mejores tasas de eficacia con duraciones de 2 semanas.¹⁸

3. ¿Cómo seleccionar adecuadamente los antibióticos?

Cuando se prescribe un tratamiento erradicador para eliminar la infección por H pylori, se deben tener en cuenta una serie de factores claves para adoptar la opción terapéutica con mayor probabilidad de ser eficaz en cada individuo. El H pylori es un agente infeccioso y el objetivo terapéutico debería ser siempre el 100%, habiéndose establecido un umbral teórico de eficacia (excelente > 95%, bueno 90-95%, regular 85-89%, malo 81-84% e inaceptable ² 80%).¹⁹ Con plena disponibilidad de determinados fármacos esenciales [BIS, tetraciclina (TET)], un objetivo más realista con los nuevos tratamientos cuádruples con y sin BIS para todas la líneas de tratamiento es acercarnos o superar el 90% de eficacia en el análisis por intención de tratar.⁵

La creciente tasa de resistencia de H pylori a antibióticos, especialmente CLA, MTZ y LEV, es la causa más frecuente de fallo del tratamiento erradicador.¹⁹ El escenario ideal, por lo tanto, sería conocer de antemano la susceptibilidad a antibióticos del microorganismo mediante cultivo de la bacteria, para diseñar un tratamiento a medida para cada cepa de H pylori. Tal y como se ha mencionado con anterioridad, la realidad es que la gran mayoría de los tratamientos erradicadores se prescriben de forma empírica. Por lo tanto, esta elección se debe hacer teniendo en cuenta variables dependientes de la bacteria y del individuo. Se deberían conocer las tasas de resistencia a antibióticos locales, y en caso de desconocerlas, hacer una estimación de las mismas según la eficacia local de los tratamientos utilizados.²⁰ La historia previa de consumo de antibióticos del paciente es esencial para poder predecir el fallo de tratamientos de primera línea que contienen CLA o LEV. Se debe interrogar al paciente acerca de tratamientos previos con macrólidos (faringoamigdalitis, infecciones en vías respiratorias altas), nitroimidazoles (tricomonas, giardiasis, amebiasis) y quinolonas (especialmente infecciones en tracto urinario y respiratorio). Si no es el primer tratamiento erradicador frente al H pylori, una regla de oro es nunca repetir CLA y LEV si se utilizaron previamente, por generación frecuente de resistencias secundarias.²⁰

El MTZ también genera resistencias secundarias, pero con la particularidad de que éstas pueden ser parcialmente superadas con el uso ulterior de dosis altas (al menos 500 mg/8 h) con duraciones prolongadas, preferiblemente 14 días. Por el contrario, BIS, AMO y TET pueden volver a ser usados, ya que, tras la exposición a dichos antibióticos, la bacteria desarrolla resistencia secundaria en menos del 5% de los casos.^{19, 20}

El concepto aislado de resistencia a CLA mayor o menor de 15% para la adopción de decisiones terapéuticas ha quedado obsoleto, dado que la terapia triple ha sido desaconsejada ya en todas las recientes revisiones de consenso.^4-6 Actualmente, se deben utilizar terapias cuádruples y se debe seleccionar bien una sin BIS (concomitante) o una con BIS (cuádruple clásica o Pylera®). Se ha estimado que la terapia concomitante alcanzará una eficacia superior al 90% siempre que la tasa de resistencia conjunta a CLA y MTZ sea < 15%. Si esta tasa de resistencia conjunta es > 15%, se debería optar por tratamientos cuádruples con BIS.^{6, 19, 20} En la Tabla 1, se incluye un sencillo esquema para calcular la resistencia combinada a CLA y MTZ.

4. Tratamientos de primera línea

La terapia triple es un tratamiento actualmente desaconsejado en todas las guías de práctica clínica recientes,^4-6 y su uso debe quedar restringido a áreas geográficas donde se ha documentado una resistencia a CLA < 15% o bien donde se haya documentado una eficacia superior al 90% en la práctica clínica. Es importante aquí enfatizar la variabilidad de la resistencia a antibióticos de la bacteria entre países del mismo continente e incluso entre provincias del mismo país. En un reciente estudio multicéntrico español, dependiente del registro europeo de H pylori, se consiguió demostrar que la terapia cuádruple concomitante optimizada proporcionaba una ganancia terapéutica del 10% frente a la terapia triple optimizada.²¹ A diferencia del resto de los centros participantes, algunos centros participantes en Sevilla, Zaragoza y Barcelona alcanzaron tasas de curación superiores al 90% con la terapia triple optimizada. Los tratamientos actualmente aceptados de primera línea y aquellos con resultados actuales prometedores pendiente de validación han sido resumidos en la Tabla 2.

4.1. Tratamiento secuencial

La terapia secuencial (IBP junto con AMO durante los primeros 5 días, seguido de IBP junto con CLA y MTZ durante los últimos 5 días) fue desarrollada en Italia en el año 2001 como alternativa a la terapia triple, cuya eficacia empezaba a declinar hace ya 16 años. Tras muchos estudios con resultados excelentes hasta el año 2008 (todos provenientes de Italia) y haber sido incluida en los algoritmos terapéuticos, su proceso de validación fuera de ese país mostró resultados notablemente inferiores y claramente insuficientes en estudios realizados en el resto de Europa, América y Asia. Cuando se evaluó la eficacia conjuntamente con datos de susceptibilidad antimicrobiana, se pudo observar que este tratamiento pierde eficacia en regiones donde la resistencia aislada a MTZ es alta y la tasa combinada de resistencia a CLA y MTZ es > 5%.¹⁹ Una reciente revisión sistemática de la Cochrane ha puesto de manifiesto esta «paradójica» pérdida de eficacia con el tiempo, demostrando que ofrece mejores resultados que la terapia triple prescrita durante 10 o menos días, pero no es superior a la terapia triple de 14 días.²² Por otra parte, el tratamiento concomitante (ver sección 4.2), que utiliza los mismos antibióticos sin interrumpirlos, ha demostrado ser significativamente superior al tratamiento secuencial cuando ambos son pautados con una duración similar.²³ Por lo tanto, actualmente se desaconseja el empleo de la terapia secuencial.

4.2. Tratamiento cuádruple concomitante (sin BIS)

El tratamiento concomitante consiste en la administración conjunta de IBP, AMO, CLA y MTZ (realmente es la adición de MTZ a una terapia triple) durante 14 días. Este tratamiento ha sido recomendado en todas las guías de práctica clínica recientes^4-6 como la mejor alternativa actual a la terapia triple en regiones con tasas de resistencia a CLA crecientes (15-40%), pero con cifras intermedias estables (< 40-50%) de resistencia a MTZ (por ejemplo, España, Grecia, Estados Unidos, Australia, Tailandia). En estas áreas geográficas, la resistencia doble (a CLA y MTZ) se encontrará, presumiblemente, por debajo del 15%.

Como se puede colegir de la Tabla 2, este tratamiento no es infalible y puede tener una eficacia subóptima en regiones donde la resistencia a MTZ es superior al 60% (por ejemplo., Asia, Sudamérica y América Central), ya que con una resistencia a CLA generalizada > 15%, la tasa de resistencia combinada a CLA y MTZ será superior al 15%. Respecto a esta terapia, cabe destacar que debe ser optimizada para su máxima eficacia, con dosis altas de IBP y una duración preferible de 14 días.^{4-6, 18} Diversos estudios realizados en América, Corea o Italia con eficacia < 85% han utilizado esta terapia únicamente durante 5 días y claramente han subestimado la eficacia del tratamiento.¹⁸ Un reciente estudio realizado en España ha demostrado que una duración de 14 días con dosis altas de IBP puede aumentar hasta en un 5% la eficacia del tratamiento concomitante, comparado con una duración de 10 días y dosis estándar de IBP.²⁴

4.3. Tratamiento cuádruple clásico con BIS (IBP, BIS, TET, MTZ)

La verdadera primera terapia triple que fue utilizada frente a la infección por H pylori, antes de la terapia triple estándar (IBP, AMO y CLA), consistía en BIS, MTZ y TET,²⁵ optimizada en 1995 mediante la adición de IBP.²⁶ Sin embargo, el descubrimiento de la terapia triple estándar, mucho más sencilla, mejor tolerada e igualmente eficaz a principios de los años 90, hizo que la combinación cuádruple clásica con BIS fuera relegada a tratamiento de rescate de última línea. La evidente pérdida de eficacia de la terapia triple estándar unida a la creciente resistencia a antibióticos ha hecho que esta combinación farmacológica cuádruple con BIS vuelva veinte años después a la primera línea del arsenal terapéutico.

Teóricamente, la terapia cuádruple con BIS es un régimen ideal de primera línea, ya que usa BIS y TET, contra los que apenas hay resistencias descritas. De igual manera, esta combinación farmacológica parece también tener una elevada eficacia frente a cepas resistentes a MTZ. Existen datos provenientes de tres metaanálisis donde no se ha podido demostrar una ventaja significativa de esta terapia frente a la terapia triple.^27-29 Sin embargo, estos datos deben ser interpretados con cautela, dado que provienen de estudios anteriores al 2004, donde la resistencia a CLA era inferior a la actual. Además de los efectos adversos, el principal inconveniente es el elevado número de comprimidos a tomar en intervalos de tiempo, que dificulta el adecuado cumplimiento terapéutico.

Para tratar de salvar esta desventaja y reducir el volumen de fármacos y unificar la hora de toma de los mismos, se creó una cápsula que contenía BIS, TET y MTZ, recientemente comercializada en algunos países europeos como Pylera^®. Los resultados iniciales con esta formulación galénica en el año 2003 fueron buenos (87-94%), con una eficacia frente a cepas resistentes a MTZ del 80-90%.^{30, 31} Al igual que aconteció con la terapia clásica cuádruple con BIS, no se consiguió demostrar en aquella

época una diferencia significativa frente a la terapia triple estándar. Un ensayo clínico multicéntrico europeo publicado en 2011 confirmó una ventaja estadísticamente significativa frente a la terapia triple y una elevada eficacia frente a cepas resistentes a MTZ.³² Recientemente se han presentado los datos preliminares del uso de IBP + Pylera^® durante 10 días como terapia de primera línea, provenientes en el Registro Europeo de H pylori.³³ La eficacia por intención de tratar fue del 93%, por lo que está claro que parece una herramienta terapéutica muy prometedora tanto en primera línea como en rescate para el presente inmediato.

Aparte de su elevado coste, existen algunas incógnitas sobre esta nueva formulación galénica, como el uso de dosis relativamente bajas de TET (2 g/día en el esquema clásico frente a 1,5 g/día con Pylera^®), así como una presentación única para 10 días, cuando podría ser que la duración de 14 días incrementara su eficacia frente a cepas de H pylori resistentes a MTZ, como en otras líneas de tratamiento. Acaba de ser publicado recientemente el primer estudio que ha comparado terapia triple durante 14 días frente a la cuádruple con BIS y concomitante durante 10 días en Taiwán.³⁴ No se encontraron diferencias significativas en eficacia de la terapia cuádruple con bismuto (90%) y concomitante (86%), con una eficacia inferior de la terapia triple (83%). Este interesante estudio refuerza la necesidad de cambiar a terapias cuádruples y probablemente, como se ha descrito previamente, la necesidad de incrementar la duración de la terapia concomitante para mejorar su eficacia.

4.4. Nuevos tratamientos cuádruples con BIS

En áreas geográficas con elevada resistencia a múltiples antibióticos (por ejemplo, China) donde la terapia triple y cuádruple sin bismuto no son eficaces, la ausencia de disponibilidad de tetraciclina o de Pylera^® ha llevado al desarrollo de nuevos tratamientos cuádruples con bismuto de primera línea, combinando IBP y BIS con dos antibióticos disponibles localmente. La combinación de BIS con otros antibióticos parece tener un efecto sinérgico que logra incrementar la eficacia de antibióticos, como CLA y MTZ, en presencia de cepas resistentes a los mismos.³⁵ En el año 2015 se publicó un interesante estudio chino, en una población con una elevada tasa de resistencia documentada a CLA (26%) y MTZ (44%).³⁶ Los autores consiguieron demostrar una eficacia igual o superior al 90% añadiendo BIS a una terapia triple (IBP y AMO + CLA o MTZ) durante 14 días. Los resultados con MTZ fueron significativamente mejores, lo que apuntaba a un menor efecto sinérgico con la CLA para vencer la resistencia. Sin embargo, dos estudios recientes llevados a cabo en Turquía³⁷ y España³⁸ (donde la eficacia de la terapia triple está alrededor del 70%^{36, 39}) han descrito una eficacia superior al 90% añadiendo bismuto a la terapia triple estándar (IBP, AMO y CLA) durante 14 días. Este esquema de tratamiento, por su sencillez y precio asequible, merece ser validado en otras regiones geográficas con diferentes patrones de resistencia a antibióticos.

5. Tratamientos de rescate

5.1. Tratamiento con LEV (triple y cuádruple con BIS)

Cuando ha fracasado una primera línea de tratamiento con CLA, se ha recomendado históricamente como rescate la terapia cuádruple clásica (IBP, BIS, TET y MTZ). Debido a la complejidad de la terapia cuádruple con bismuto, así como a la ausencia de disponibilidad de TET y sales de BIS en muchos países, durante la última década se ha cambiado esta estrategia por una terapia triple de segunda línea con IBP, AMO y LEV. Los datos de eficacia comparativos de ambas terapias han sido recientemente actualizados en un metaanálisis, incluyéndose 13 estudios con un total de 1.709 pacientes (1.011 con tratamiento triple con LEV y 698 con terapia cuádruple de BIS).⁴⁰ Este metaanálisis demostró una tendencia hacia una mayor eficacia erradicadora del tratamiento triple con LEV frente al cuádruple con BIS (79% vs 70%; odds ratio [OR] = 1,43; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] = 0,88-2,31), con una tasa significativamente menor de efectos adversos (14% vs 32%; OR = 0,30; IC 95% = 0,19-0,50) y de efectos adversos graves (0,7% vs 7,8%; OR = 0,15; IC 95% = 0,04-0,59)] para el tratamiento triple con LEV.⁴⁰ Sin embargo, la eficacia media de ambos tratamientos queda por debajo del 80% y es por tanto claramente mejorable. En España, recientemente se ha publicado un estudio que evalúa la eficacia del tratamiento triple con LEV durante 10 días en una serie de 1.000 pacientes.⁴¹ La eficacia media del tratamiento fue del 73%, habiéndose estimado recientemente la resistencia a LEV en España en 15% en tres estudios de grupos distintos.^{15, 42, 43}

En este sentido, se han realizado cálculos matemáticos para predecir el umbral de resistencia que reduce la eficacia del tratamiento triple con LEV por debajo de un umbral aceptable del 90%. Un estudio reciente demostró que la terapia triple con una duración de 14 días alcanza buenas cifras de curación (³ 90%) si la resistencia a LEV es < 12% y la adición de bismuto permite mantener la eficacia hasta una tasa de resistencia del 25%.⁴⁴ En un estudio multicéntrico español e italiano, la sustitución de LEV por moxifloxacino durante 14 días consiguió incrementar discretamente la eficacia hasta el 82%.⁴⁵ Más recientemente, la conversión de la terapia triple de 14 días con LEV a una terapia cuádruple mediante la adición de BIS ha llevado a una eficacia del 90% tras fallo de diversos tratamientos de primera línea con CLA.⁴⁶ Estos prometedores resultados deben ser monitorizados estrechamente, dado el elevado uso del fluoroquinolonas y el esperable incremento la resistencia de H pylori a este antibiótico a corto plazo.

5.2. Tratamiento cuádruple clásico con BIS (IBP, BIS, TET, MTZ)

Ya se han comentado previamente los resultados subóptimos (70%) de la terapia cuádruple clásica con BIS como tratamiento de segunda línea.⁴⁰ Sin embargo, se debe ser cauto a la hora de interpretar estos datos, ya antiguos, dado que la duración fue corta en muchos estudios (7 días) y las dosis e intervalos de dosificación de los fármacos altamente variables, utilizándose en algunos estudios doxiciclina en vez de TET. Más recientemente, un estudio realizado en pacientes en su gran mayoría con fallo de primera línea de tratamiento triple y con elevada resistencia a CLA y MTZ, el tratamiento con Pylera^® durante 10 días consiguió curar la infección en el 93% de los casos en el análisis por intención de tratar.⁴⁷ De igual manera, se han publicado recientemente resultados prometedores con una eficacia del 83% de Pylera^® en pacientes portadores de cepas de H pylori multirresistentes a CLA, LEV y MTZ.⁴⁸

5.3. Nuevos tratamientos cuádruples con BIS

El tratamiento de bacterias multirresistentes a CLA, LEV y MTZ supone un desafío ante la falta de disponibilidad de Pylera^®. Para solventar esta problemática, se han diseñado en China nuevas estrategias terapéuticas cuádruples frente a cepas multirresistentes (IBP, BIS más dos antibióticos a elegir entre AMO, MTZ, TET y furazolidona), todos ellos administrados a dosis plenas e intervalos de dosificación adecuados. El primer ensayo clínico demostró tasas de curación cercanas o superiores al 90% frente a cepas resistentes a CLA, LEV y MTZ,⁴⁹ siendo los esquemas más eficaces aquellos que obviaban el MTZ. Un segundo estudio chino ha confirmado estos prometedores resultados en pacientes con al menos dos fallos previos de tratamiento erradicador.⁵⁰ Los pacientes fueron tratados con IBP, BIS y MTZ a dosis altas durante 14 días y fueron aleatorizados a recibir adicionalmente AMO 1 g/8 h o TET 500 mg/6 h durante el tratamiento. Ambos esquemas alcanzaron una eficacia superior al 90% en el análisis por intención de tratar, no influenciada por la resistencia a MTZ, y el tratamiento con AMO fue mejor tolerado y con un cumplimiento terapéutico superior.⁵⁰ Dada la creciente resistencia a quinolonas y estos buenos resultados preliminares con tratamientos con BIS, es concebible pensar que estas nuevas formulaciones cuádruples con BIS y Pylera^® pueden ser a corto plazo el tratamiento de elección de segunda línea.

5.4. Tratamiento con rifabutina

Una revisión de la literatura ha evaluado el papel de la rifabutina (RIF), un antibiótico que posee una elevada actividad in vitro frente a H pylori, en el tratamiento de esta infección.⁵¹ La tasa media de resistencia de H pylori a la RIF es del 0,6% sin tratamiento erradicador previo y del 1,3% en pacientes no naive (calculada a partir de 11 estudios, incluyendo 2.982 pacientes). Las tasas de curación para cuarta y quinta línea (95 pacientes) con el tratamiento con RIF fueron del 79%. La incidencia media de efectos adversos fue del 22%, siendo la mielotoxicidad el más relevante. La mielotoxicidad incluyó en todos los casos leucopenia leve y transitoria, no asociada a infecciones u otras complicaciones secundarias. Estos resultados han sido confirmados recientemente en un estudio multicéntrico español en el que se evaluó la eficacia de un cuarto tratamiento de rescate empírico con IBP, AMO y RIF durante 10 días en 100 pacientes en los que habían fracasado previamente 3 intentos erradicadores (triple con CLA, cuádruple clásica con BIS y triple con LEV).⁵² La tasa de erradicación fue del 50% en el análisis por intención de tratar, efectos adversos en el 30% y mielotoxicidad en el 4%, siempre leucopenia leve reversible. Esta baja eficacia podría estar justificada por la falta de optimización de esta terapia. Los mejores resultados (eficacia 90%) descritos en la revisión previamente mencionada⁵¹ fueron obtenidas por un grupo australiano que utilizó dosis altas de IBP (pantoprazol 80 mg/8h) y de AMO (1-1,5 g/8h) con una duración superior, de 12 días, con resultados no significativamente superiores (96% vs 90%) para las dosis más altas de AMO.⁵³ En este sentido, un ensayo clínico reciente ha demostrado una ganancia terapéutica del 10% (81% vs 91%) comparando 10 frente a 14 días.⁵⁴ Esta diferencia no fue significativa probablemente por el pequeño tamaño muestral y cabe destacar que el tratamiento durante 14 días fue significativamente peor tolerado. Otro reciente estudio ha demostrado una llamativa ganancia terapéutica del 30% (66% vs 96%), mediante la adición de bismuto a una terapia triple con omeprazol, AMO y RIF a dosis estándar durante 10 días.⁵⁵ Sin duda, estas medidas de optimización merecen ser validadas en futuros estudios para confirmar su posterior implementación.

5.5 Situación en la Argentina en el año 2017

La alta resistencia del H pylori a la CLA en la Argentina y en gran parte del mundo en la última década es el factor de riesgo más importante para el éxito de los esquemas de erradicación con la triple terapia clásica, lo que lleva a las tasas de erradicación a cifras inferiores al 75% y por lo tanto no permite que sea considerada como de primera línea de tratamiento en nuestro país.⁵⁶ El otro factor fundamental en el éxito de los esquemas de erradicación incluye el cumplimiento del paciente y las anormalidades genómicas del citocromo P450 en cuanto al metabolismo de los IBPs. Esto determina que en el mundo existan metabolizadores rápidos (en especial en el mundo occidental), intermedios y lentos (en especial en el mundo oriental).

En nuestro país en los últimos quince años la resistencia primaria a CLA aumentó del 6% en el año 2002 al 17% en el año 2010, alcanzando el 37% en el año 2016. La resistencia a la AMO alcanzó el 11%, las quinolonas, en especial LEV el 17% y el MTZ se mantiene estable en la última década en el 50%.⁵⁷

En un reciente trabajo se ha constatado que aproximadamente el 70% de nuestra población son metabolizadores rápidos e intermedios de los IBPs, al igual que ocurre en gran parte del mundo occidental, mientras solo algunos países asiáticos son metabolizadores lentos de IBPs.⁵⁸

Tal cual se publicó recientemente en el consenso de Maastricht/Florence V, en nuestro país de acuerdo a los datos expuestos, la primera línea de tratamiento sería la terapia cuádruple sin bismuto durante 14 días (terapia concomitante) que incluye un IBPs en dos tomas diarias, AMO 1 gr x 2, CLA 500 mg x 2 y nitroimidazol 500 mg x 2. Con este esquema logramos tasas de erradicación que superan el 90% por intención de tratamiento.⁵⁹ La segunda línea de tratamiento sería la terapia triple a 14 días reemplazando la CLA por LEV 500 mg/día.⁵⁹ Sin lugar a dudas las terapias cuádruples con BIS serían de gran utilidad en nuestro país, en cualquier línea de tratamiento, si se comercializara alguna sal de BIS (Tabla 2).

Finalmente, en nuestro país con altas tasas de resistencia bacteriana primaria del H pylori y esquemas de erradicación complejos para lograr la compliance del paciente es necesario optimizar las indicaciones absolutas de erradicación.^{56, 61}

Financiación. Este manuscrito no ha recibido financiación para su realización.

Conflicto de interés. Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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