Acidosis láctica tipo B como manifestación inical de linfoma no Hodgkin. Reporte de un caso y revisión de la literatura

Guillermo Flores,¹ Atenas Villela-Peña,¹ Ricardo Alemán,¹ Guillermo Castellanos²

¹Departamento de Medicina Interna.
²Departamento de Patología.

Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social y Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México. México.

Acta Gastroenterol Latinoam 2018;48(4):314-321
Recibido: 26/10/2017 / Aprobado: 20/04/2018 / Publicado en www.actagastro.org el 17/12/2018

Resumen

La acidosis láctica tipo B es una manifestación poco frecuente de las neoplasias malignas, de las cuales las neoplasias he­matológicas, en particular el linfoma no Hodgkin, son las más frecuentes. Presentamos el caso de un hombre de 71 años con acidosis láctica persistente quien presentó hemorragia del tubo digestivo alto, por lo cual se realizó una endoscopía en la que se encontraron múltiples lesiones ulceradas en la mu­cosa gástrica. El análisis histopatológico de las biopsias endos­cópicas de la mucosa gástrica demostró linfoma no Hodgkin de células B grande difuso. Una tomografía de abdomen demostró múltiples adenopatías retroperitoneales y mesenté­ricas. No se conocen con precisión la frecuencia y la fisiopa­tología de la acidosis láctica asociada a neoplasias malignas, sin embargo, se ha relacionado con mal pronóstico.

Palabras claves. Linfoma no Hodgkin, acidosis láctica, hi­poglucemia, insuficiencia hepática.

Severe Lactic Acidosis as an Initial Presentation Non-Hodgkin Lymphoma. A case report and literature review

Summary

Type B lactic acidosis is a rare condition in patients with so­lid tumors or hematologic malignancies. We present the case of a 71-year-old Mexican mestizo male with persistent lactic acidosis that developed upper gastrointestinal bleeding with multiple gastric ulcers. Whereby, a computed tomography (CT) was realized, that showed numerous enlarged lymph nodes which were found. Biopsy of gastric ulcers disclosed a Non-Hodgkin Lymphoma. The pathogenesis of malignancy-induced type B lactic acidosis is now well understood and factors such as increased glycolysis, increased production by malignant cells, and decreased hepatic clearance have all been implicated. Lactic acidosis induced by lymphoma ca­rries poor prognosis. Prompt diagnosis and early treatment of the underlying malignancy remains the only method to achieve complete resolution of this metabolic condition.

Key words. Lactic Acidosis, lymphoma, non-Hodgkin, hy­poglycemia, liver failure.

Abreviaturas
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group (escala para medir calidad de vida).
BUN: nitrógeno ureico sanguíneo.
ALB: acidosis Láctica Tipo B.
IPC: índices de proliferación celular.
BL/LLA: linfoma tipo Burkitt y linf mas/leucemias linfo­blásticas agudas.
LDCGB: linfoma difuso de células grandes.

La acidosis láctica tipo B es una manifestación poco fre­cuente de algunas neoplasias; las neoplasias hematológicas, particularmente los linfomas, son la causa más frecuente. Presentamos el caso de un paciente con acidosis láctica como manifestación inicial de linfoma no Hodgkin.

Caso clínico

Hombre de 71 años que ingresó por lesión renal agu­da y acidosis metabólica. Antecedentes de alcoholismo y tabaquismo durante 20 años, que suspendió hace 26 años. Diabetes mellitus tipo 2 de 15 años de evolución en tratamiento con pioglitazona, nefropatía diabética de 9 meses de evolución clasificada como KDIGO 3a, hiper­tensión arterial sistémica diagnosticada un año previo a su ingreso en tratamiento con clortalidona 12,5 mg/día y enalapril 10 mg cada 12 horas. Nueve meses antes de su ingreso presentó un infarto agudo de miocardio que ame­ritó intervención coronaria percutánea y colocación de un stent a la arteria coronaria derecha. Durante esa hospitali­zación presentó complicaciones hemodinámicas y requi­rió ventilación mecánica invasiva. Durante la hospitali­zación por el infarto agudo de miocardio se diagnosticó tuberculosis pulmonar, para la cual recibió tratamiento con antituberculosos en fase intensiva y de sostén por 2 y 4 meses respectivamente, con curación bacteriológica.

Inició cuatro días antes de su ingreso con deposicio­nes líquidas, náuseas, vómitos e intolerancia a líquidos. A su ingreso el paciente presentaba deshidratación severa. Tensión arterial de 90/50 mmHg, frecuencia cardíaca de 105 latidos/min, frecuencia respiratoria 28 respiraciones/ min, temperatura 36°C. Somnoliento, pero reactivo. El abdomen presentaba peristaltismo disminuido, hepato­megalia de 2 cm por debajo del reborde costal, sin irri­tación peritoneal. Examen de miembros inferiores con edemas hasta los tobillos.

Los resultados de los exámenes de laboratorio se mues­tran en las Tablas 1 y 2, en donde resaltan la lesión renal aguda y una acidosis metabólica de brecha aniónica elevada e hiperlactacidemia. Inició hidratación endovenosa y anti­bióticos de amplio espectro, evolucionó con mejoría logran­do estabilidad hemodinámica y recuperación de la función renal con persistencia de la acidosis metabólica de brecha aniónica elevada e incremento de lactato. Se descartaron otras causas posibles de acidosis láctica como hipoxemia, in­suficiencia hepática, intoxicaciones y deficiencia de tiamina. Una tomografía de abdomen (Figura 1) descartó isquemia intestinal, evidenciando múltiples adenopatías mesentéri­cas y retroperitoneales, por lo que se programó la biopsia de ganglio. Previo a la realización del procedimiento, el paciente presentó una hemorragia de tubo digestivo alto y descenso de la hemoglobina de 2 gr/dL en 24 horas, con repercusión hemodinámica que respondió a líquidos in­travenosos y transfusión de hemoderivados. Recibió tam­bién tiamina por vía endovenosa. La endoscopía (Figura 2) mostró múltiples úlceras en la mucosa gástrica, sospe­chosas de linfoma, sin evidencia de hemorragia activa. El análisis histopatológico de las biopsias endoscópicas de la mucosa gástrica demostró infiltrado difuso de la lámina propia, constituido por mantos amplios de células grandes con escaso citoplasma, núcleos ovoides con morfología de centroblastos y ocasionalmente inmunoblastos que sus­tituían el epitelio glandular gástrico parcialmente; es­casas glándulas presentaban lesión linfoepitelial; no se observó patrón de crecimiento nodular. Resultado de inmunohistoquímica: CD20+, CD3-, CD10+, Bcl-6+, Bcl-2+, P53+, LMP1-, CD30-, CD5-, citoqueratinas (AE1/AE3) negativas, cromogranina A-, Ki67=70%; que corresponden a linfoma difuso de células grandes B, tipo centro germinal (Figura 3). El paciente fue en­viado para su valoración al hospital de Oncología, sin embargo, falleció antes del inicio de la quimioterapia. No se realizó necropsia.

Tabla 1. Resultado de los gases sanguíneos.

Tabla 2. Exámenes de laboratorio.

Figura 1. Tomografía simple de abdomen que muestra un proceso inflamatorio severo de la grasa mesentérica, con la presencia de múltiples adenomegalias.

Figura 2. Endoscopía del tubo digestivo alto en la que se observan múltiples úlceras difusas de bordes elevados en toda la cámara gástrica a predominio en la curvatura mayor.

Figura 3. Biopsias endoscópicas de la mucosa gástrica: (A) Infiltrado denso de células linfoides en la lámina propia (HE; 200x). (B) CD20; (C) CD3; (D) CD10; (E) Bcl-6; (F) Bcl-2; (G) MIB-1 (Ki-67) 70% (mieloperoxidasa).

Revisión de la literatura

La acidosis láctica tipo B (ALB) es un trastorno se­vero del metabolismo intermediario, que conlleva una elevada tasa de mortalidad.¹ Puede presentarse en pa­cientes con neoplasias sólidas y hematológicas.^2-9 Los más frecuentes son los linfomas,^10-37 seguido de leuce­mias^{23, 38-45} y tumores sólidos como el cáncer gástrico y el pulmonar, entre otros.^{2, 5, 6, 26, 46-49} En ocasiones, la ALB puede ser la alteración inicial de este tipo de enfermedades.⁵⁰

Definición

La ALB secundaria a neoplasias malignas se define como el aumento de lactato de 4 mmol/L o más en aso­ciación a un tumor. Este tipo de acidosis láctica no está asociada a hipoperfusión, aunque el mecanismo por el cual ocurre no se conoce con exactitud. Existen diversas hipótesis como la disfunción renal¹² y la hepática,⁵⁰ sobre­expresión del factor similar a insulina tipo 1 y hexokinasa junto con la glucólisis anaeróbica,^{13, 30, 31, 51-53} factor de ne­crosis tumoral alfa (TNF-ά),⁴² deficiencia de tiamina^54-56 y el uso de algunos fármacos quimioterapéuticos.

Epidemiología

Se desconoce con exactitud la incidencia de pacien­tes con neoplasias hematológicas y ALB, aunque si se ha determinado es que es más frecuente en adultos y está asociada a mal pronóstico.⁵⁰ En la Tabla 3 se muestran los tipos histológicos de las neoplasias en pacientes con ALB secundaria, obtenidos de 4 series con el mayor número de casos informados.^{23, 51, 57} Este análisis nos conduce a la ob­servación de que los linfomas en general, particularmente el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB), en con­junto con las leucemias, son las entidades que con mayor frecuencia se asocian a ALB, como reflejo de que estas rep­resentan las neoplasias hematopoyéticas de mayor preva­lencia mundial.⁵⁸ Además de las entidades ya menciona­das, también se han visto asociados excepcionalmente el mieloma múltiple y algunos carcinomas. De esta forma, coincidimos con la opinión de otros autores que señalan que el tipo histológico de la neoplasia no parece ser un factor determinante en la patogénesis de la ALB, por lo que se plantea que el volumen tumoral es otra condición que podría favorecer su desarrollo, aunque este tampoco es un factor definitivo.²³ De acuerdo con la Tabla 3, los tipos histológicos más prevalentes LB/LLA, linfoma tipo Burkitt y linfomas/leucemias linfoblásticas agudas) son conocidos por mostrar altos índices de proliferación celu­lar (IPC) mediante inmunomarcación con MIB1 (ki67), que van del 40 al 90%.⁵⁸ El caso que hemos presentado correspondió a un LDCGB con IPC de 70% (Figura 3), lo que nos hace teorizar una posible asociación de ALB con neoplasias que demuestren altos IPC; no conocemos publicación que analice esta asociación. Con seguridad, un mejor conocimiento de la fisiopatología de la ALB ayudará a clarificar estos fenómenos. Reportes previos de una sola institución informaron 7 casos de acidosis láctica en un período de 13 años, 5 en linfoma y 2 en leucemia linfocítica crónica.²³ En la revisión bibliográfica realizada y reportada en la referencia antes mencionada que com­prendió desde 1990 hasta 2006, se informaron 53 casos de ALB en pacientes con leucemia y linfoma.⁵¹ Una revisión sistemática entre el 2000 y el 2010 de las neoplasias aso­ciadas con acidosis láctica demostró un total de 31 casos, de los cuales 87% fueron neoplasias hematológicas. Los linfomas fueron los más frecuentes (58%), y de estos, 16 casos (52%) eran de linfoma no Hodgkin, un caso (3%) de linfoma de Hodgkin y un caso más de mieloma múltiple. Ocho casos de leucemias (26%), cinco de los cuales fueron de leucemia linfoblástica (16%), dos de leucemia mieloide aguda y uno más con leucemia linfocítica crónica.⁵⁷ El res­to de los tumores fueron de primario no conocido.

Tabla 3. Tipos histológicos y frecuencia de las neoplasias observadas en 4 series de pacientes con acidosis láctica tipo B secundaria.

Fisiopatología

El hígado y los riñones son los principales órganos im­plicados en la conversión de lactato en piruvato y por consi­guiente en glucosa, por lo tanto, la disfunción de cualquiera de estos dos órganos puede producir acumulación de lac­tato.⁵⁹ A pesar de tener un aporte adecuado de oxígeno, las células tumorales tienen preferencia por el metabolismo anaeróbico, por lo que una gran cantidad de glucosa es con­vertida en lactato, este mecanismo es conocido como efecto Warburg.^{52, 53} En el efecto Warburg las células tumorales oxidan glucosa mediante glucólisis anaeróbica produciendo lactato y ATP. Asimismo, existe la hipótesis de que esta for­ma de metabolismo de la glucosa provee además sustratos como aminoácidos, nucleótidos y lípidos a las células tumo­rales para facilitar el crecimiento y la proliferación. Otro me­canismo posible es la microembolización vascular que causa hipoperfusión y metabolismo anaeróbico.⁵⁷

Otro mecanismo asociado a la producción de lactato en los pacientes con cáncer es la participación de sustan­cias como el factor de necrosis tumoral α, que condiciona inhibición de la piruvato deshidrogenasa y por lo tanto, aumento de la formación de lactato.^{42, 51}

La oxidación de la glucosa para producir ATP requiere la acción de la enzima piruvato deshidrogenasa. La tiamina es un cofactor de esta última, por lo tanto la deficiencia de este cofactor hace que la vía de producción de energía sea más lenta. La deficiencia de tiamina se observa en algunos de los pacientes con cáncer, por lo tanto este puede ser otro factor que condicione acidosis láctica.^{54-56, 60} A su vez, hay fármacos quimioterapéuticos, como el metotrexate, que inducen aci­dosis láctica por competir con la tiamina.⁵⁶

Además de la acidosis láctica, la hipoglucemia es otro efecto que puede observarse en pacientes con neoplasias. Los mecanismos son múltiples, algunos de los cuales compren­den infiltración con insuficiencia hepática,⁵⁰ sobreexpresión de hexocinasa (una enzima limitante en la glicólisis)⁵¹ pro­ducción de péptido similar a la insulina por células malig­nas,⁵¹ anticuerpos contra el receptor de insulina, y consumo de glucosa por las células tumorales.^{42, 61-63} En cuanto al últi­mo mecanismo que se menciona, el aumento del consumo de glucosa por las células neoplásicas representa la base para el PET con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG) en el monito­reo del crecimiento del cáncer.⁵³

La asociación de acidosis láctica e hipoglucemia es co­nocida como efecto exagerado de Warburg o “hiper-War­burgismo”.⁵³ Dada esta asociación, existe la teoría de que la administración de glucosa exógena aumenta la formación de ácido láctico. A pesar de que se puede deducir que esta producción de ácido láctico empeora el estado ácido base del paciente, se cree que su formación es una alternativa para el uso de energía para preservar la función cerebral en pacientes con neuroglucopenia. Esta hipótesis se sustenta en algunos estudios en los que se administra una infusión con lactato en pacientes con hipoglucemia para proveer protección de la disfunción neurológica por glucopenia. El efecto Warburg se presenta en tumores de rápido crecimiento.⁶⁴

Tratamiento

Las opciones de tratamiento de la acidosis láctica no se han establecido por completo. No existe un fundamento claro acerca de la administración de tiamina a pesar de tener niveles séricos dentro del rango normal, la cual se cree que ayuda a la síntesis de acetil coenzima A en lugar de la producción de ácido láctico. Por otra parte existe la teoría de que el exceso de tiamina podría conducir a un aumento del tamaño del tumor ya que favorece la sín­tesis de DNA tumoral. Por lo tanto el uso de tiamina es controvertido, por lo que se recomienda cuantificar la concentración de tiamina y descartar otras causas de ALB en los pacientes con neoplasias hematológicas.

Se ha propuesto a la hemodiálisis como una opción para disminuir la acidosis láctica previa al tratamiento de­finitivo del tumor.⁶⁵

Evolución y pronóstico

El pronóstico en la mayoría de los pacientes que de­sarrollan ALB secundario a neoplasias malignas es malo, por lo que se considera un factor de mal pronóstico.^{3, 24, 50, 66} Los autores del presente artículo analizamos un grupo de 18 pacientes con diagnóstico reciente de linfo­ma e identificamos 4 con acidosis láctica, 2 de ellos con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, 1 pa­ciente con linfoma de células T/NK y otro con linfoma de Hodgkin clásico (esclerosis nodular). Se hizo una eva­luación de las características generales de los pacientes, encontrando que aquellos con acidosis láctica presenta­ban una puntuación de ECOG entre 3 y 4, Karnosfsky de 20 y 30 puntos, lo cual refleja el mal estado de los pacientes; solo 1 falleció durante el estudio. Debido al número reducido de pacientes en el estudio no se logró identificar causalidad. (Frecuencia de acidosis láctica tipo B en pacientes con diagnóstico reciente de linfoma no Hodgkin y linfoma Hodgkin en el Hospital de Especiali­dades del Centro Médico Nacional Siglo XXI. (Tesis para obtener el título de la especialidad. Atenas Villela Peña http://132.248.9.195/ptd2017/agosto/515217986/In­dex.htm)

Conclusiones

La acidosis láctica es un signo ominoso en pacientes con linfoma o leucemia. La fisiopatología de la acidosis es multifactorial y en un mismo paciente diferentes meca­nismos pueden estar involucrados de manera simultánea. El diagnóstico oportuno y el inicio del tratamiento del linfoma o la leucemia son los factores más importantes en la resolución de la de la acidosis láctica en este tipo de pacientes.

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Correspondencia: Guillermo Flores
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Acta Gastroenterol Latinoam 2018;48(4): 314-321