miércoles 22 noviembre 2017
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Hepatitis aguda grave por sobreinfección por virus delta: importancia diagnóstica de la biología molecular

Cristina Fernández,1 Juan Ramón Larrubia,2 Ana Avellón,3 Nora Mariela Martínez,1 Antonio Gómez,2 Alejandro González Praetorius1

1 Sección de Microbiología. Hospital Universitario de Guadalajara, España.
2 Sección de Digestivo. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara, España.
3 Unidad de Hepatitis. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda, Madrid, España.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:35-37
Recibido: 27/04/2015 / Aprobado: 06/07/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

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Resumen

La infección por VHD puede producirse en el seno de una primoinfección por VHB (coinfección) o mediante adquisi­ción posterior del virus en pacientes con hepatitis B crónica (sobreinfección). La infección aguda por VHD se diagnostica en pocas ocasiones. Dado que la seroconversión se produce generalmente unas seis semanas después de la infección vi­ral, resulta necesaria la utilización de técnicas de diagnóstico directo como la detección de antígeno VHD (HDAg) o la amplificación genómica por métodos de biología molecular (RT-PCR) para un diagnóstico temprano. A continuación exponemos el caso de un paciente con infección crónica por VHB que desarrolla un cuadro de hepatitis aguda grave por sobreinfección con VHD, sólo detectada por técnicas de bio­logía molecular.

Palabras claves. Virus delta, hepatitis, hepatitis D, hepati­tis aguda, hepatitis grave.

Severe acute hepatitis by delta virus superinfection: diagnostic significance of molecular biology

Summary

HDV infection may occur within a primary HBV infection (co-infection) or by sub sequent acquisition of the virus in pa­tients with chronic hepatitis B (superinfection). Acute HDV infection is rarely diagnosed. Since cero conversion usually takes place about six weeks after viral infection, early diag­nosis requires the use of direct diagnostic techniques, such as antigen HDV (HDAg) detection, or genomic amplification by means of molecular biology methods (RT-PCR). Here were port the case of a patient with chronic HBV infection that develops a severe acute hepatitis due to VHD superinfec­tion only detected by molecular biology.

Key words. Hepatitis delta virus, hepatitis, hepatitis D, acute hepatitis, severe hepatitis.

Abreviaturas
VHD: virus de la hepatitis Delta.
ARN: ácido ribonucleico.
HBsAg: antígeno de superficie del VHB.
VHB: virus de la hepatitis B.
VHC: virus de la hepatitis C.
HBeAg: antígeno e del VHB.
Peg-IFN: interferón alfa pegilado.
VHA: virus de la hepatitis A.
VEB: virus Epstein Barr.
IgM: inmunoglobulina M.
IgG: inmunoglobulina G.
VCA: antígeno de la cápside del VEB.
HDAg: antígeno del VHD.
RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa con transcrip­tasa inversa.

El VHD es un virus ARN hepatotropo. Es defectivo en su ciclo replicativo y requiere la expresión del HBsAg del VHB para su transmisión y patogenia.1 La infección por VHD puede producirse junto a una primoinfección por VHB (coinfección) o mediante la adquisición pos­terior del virus en pacientes con hepatitis B crónica (so­breinfección).1, 2

Presentamos el caso de un paciente que ingresó en nuestro hospital en mayo de 2013 debido a un cuadro de hepatitis aguda grave.

Caso Clínico

Paciente varón de 32 años natural de Nigeria, diag­nosticado en octubre de 2009 de infección por VHB HBeAg (-) y anticuerpo Anti-VHD (-), sin seguimiento posterior, que acudió al Servicio de Urgencias por un cua­dro de fiebre, vómitos y diarrea de 10 días de evolución, acompañado de intolerancia oral. Reconoció la ingesta de 40 gr de alcohol 6 días antes del ingreso y, como antece­dente epidemiológico, haber mantenido relaciones sexua­les con una prostituta alrededor de un mes antes de acudir al Servicio de Urgencias. Negaba viajes recientes u otros factores de riesgo de interés.

A la exploración física se destaca la ictericia escleral y el abdomen doloroso a la palpación en hipocondrio dere­cho. El resto del examen fue normal.

Se encontró alteración de los siguientes parámetros analíticos: ALT: 6.720 U/L; AST: 5.139 U/L; GGT: 345 U/L; LDH-I: 1.668 U/L; fosfatasa alcalina: 130 U/l; bi­lirrubina total: 15,1 U/L y bilirrubina directa: 11,1 U/L; protrombina: 29%; RIN: 2,40 y fibrinógeno: 115 mg/dl. El hemograma y el resto de los parámetros analíticos fue­ron normales. La ecografía abdominal mostraba engro­samiento de la pared de la vesícula biliar con imagen de doble pared y edema perivesicular a nivel del fundus en el contexto de una hepatitis aguda. Con estos datos, y ante la sospecha de hepatitis aguda grave de probable origen viral, el paciente ingresó en el Servicio de Digestivo don­de se iniciaron las medidas de soporte correspondientes.

Al ingreso, se realizó la serología mediante quimiolu­miniscencia (Architech, Abbott) de los siguientes marca­dores: IgG e IgM del VHA, HBsAg, IgG anti-HBc, IgG anti-HBe y HBeAg, anti-VHC, IgM-VCA, IgG-VCA e IgG-EBNA de virus Epstein Barr, IgG e IgM de citome­galovirus y virus de la inmunodeficiencia humana. Los resultados serológicos mostraron un perfil compatible con infección crónica por VHB [HBsAg (+), anti-HBc (+), IgM anti-HBc (-), HBeAg (-), anti-HBe (+)] y el res­to de marcadores descartaron infección aguda o crónica por otros agentes infecciosos. La carga viral de ADN de VHB (COBAS Taqman, Roche) fue de 3.210 UI/ml. En el contexto del cuadro de hepatitis aguda grave en el que permanecía el paciente, sin etiología conocida, se envió suero del paciente, obtenido en el momento del ingreso, a la Unidad de Hepatitis del Centro Nacional de Micro­biología de Majadahonda, Madrid, para el diagnóstico de infección por VHD (anticuerpos totales (IgG + IgM) y RT-PCR). Los anticuerpos anti-VHD realizados me­diante ELISA competitivo (Etimax, Murex) resultaron negativos, sin embargo, la RT-PCR reveló la presencia de ARN de VHD, estableciéndose el diagnóstico de hepati­tis aguda grave por sobreinfección por VHD en paciente con hepatitis B crónica HbeAg negativo. En una segunda muestra obtenida a los 7 días, se detectaron tanto anti­cuerpos totales como ARN de VHD.

El paciente evolucionó favorablemente con medidas de soporte y tras una mejoría en los niveles de ALT fue dado de alta. Posteriormente, se inició tratamiento con interferón alfa pegilado (Peg-IFNα2a) tras la resolución del episodio de hepatitis aguda grave. Peg-IFN α2a no fue administrado durante la fase aguda para evitar el riesgo de desencadenar un cuadro de descompensación hepática. El paciente tam­bién recibió tratamiento con Tenofovir como se recomienda actualmente cuando hay replicación tanto de VHD como VHB (carga viral de VHB >2.000 UI/mL).3

Seis meses luego del inicio del tratamiento con Te­nofovir y Peg-IFN α2a el paciente presenta un nivel de transaminasas, bilirrubina y protrombina normales. La carga viral VHB resultó indetectable así como el RNA del VHD.

Discusión

La infección aguda por VHD se diagnostica en pocas ocasiones. Clásicamente, el diagnóstico de hepatitis agu­da por VHD se ha realizado mediante la determinación de anticuerpos anti-VHD en suero de pacientes HBsAg positivo. Sin embargo, dado que la seroconversión se pro­duce generalmente unas seis semanas después de la in­fección viral,4 resulta necesaria la utilización de técnicas de diagnóstico directo, como la detección del HDAg o la amplificación genómica por métodos de biología mo­lecular (RT-PCR) para un diagnóstico temprano. Las técnicas moleculares para la detección de ARN de VHD resultan de gran utilidad en aquellos pacientes con infec­ción crónica por VHB con recrudescencias o cuadros de hepatitis fulminante que no se justifican por una reactiva­ción de este virus debido al bajo valor que mostrarían tan­to el título de anticuerpos IgM anti-HBc como un bajo valor de carga viral.5

La vía más importante de transmisión del VHD es la parenteral, y el principal grupo de riesgo es el corres­pondiente a usuarios de drogas por vía parenteral, y en menor frecuencia, el personal sanitario expuesto a pro­ductos sanguíneos. La vía sexual parece menos eficiente para VHD que para VHB, sin embargo, estudios recien­tes demuestran una mayor importancia de esta vía en su diseminación6 y posiblemente sea la vía de adquisición en el caso que aquí se expone.

El curso clínico de la infección por VHD depende de su modo de transmisión.5-7 A pesar de que los casos de hepatitis fulminante son más comunes en la coinfección, ésta suele presentar un curso limitado con curación ab­soluta e inmunidad de por vida, mientras que la sobrein­fección se asocia con mayor frecuencia a una hepatitis D crónica que avanza hacia la cirrosis y la insuficiencia he­pática.2, 3, 5, 6 Por ello, la diferenciación entre coinfección y sobreinfección es importante en el manejo y el pronós­tico de la enfermedad hepática.5, 6 La infección por VHD debería investigarse en todos los casos de hepatitis aguda o crónica con HBsAg positivo, debido a que cualquier paciente con infección por VHB puede ser portador de VHD, sobre todo en áreas de moderada o elevada preva­lencia. También se debe investigar la infección de VHD en pacientes con infección crónica por VHB que presen­ten un pico de hipertransaminasemia.3

En el tratamiento de la hepatitis D el único fármaco aprobado es el IFNα, aunque únicamente una minoría de los pacientes tratados aclara la infección.8, 9 El mecanis­mo de acción del fármaco está poco claro y su eficacia en pacientes con hepatitis crónica D parece depender de sus efectos antivirales contra el virus auxiliar (VHB) o bien de sus efectos inmunomoduladores.10 En cualquier caso, el objetivo del tratamiento es lograr la erradicación o supre­sión a largo plazo tanto de VHD como de VHB.3

Conclusión

Hemos presentado el caso de un paciente con infección crónica por VHB que desarrolla un cuadro de hepatitis aguda grave por sobreinfección con VHD en el que se con­siguió un diagnóstico temprano en el período de ventana de la infección viral gracias a las técnicas de biología mo­lecular. Resaltamos la importancia de realizar esta técnica ante la sospecha de hepatitis VHD aguda por su mayor sensibilidad diagnóstica con respecto a la serología. En este caso la evolución resultó favorable y el tratamiento con IFN-α permitió la aclaración completa del virus.

Referencias

  1. Rizzetto M, Canese MG, Aricò S, Crivelli O, Trepo C, Bonino F, Verme G. Inmmuno fluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HbsAg carriers. Gut 1977; 18: 997-1003.
  2. Rizzetto M. The delta agent. Hepatology 1983; 3: 729-737.
  3. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet 2011; 378: 73-85.
  4. Pérez-Gracia MT, Bernárdez-Hermida I. Serological markers for diagnosis of acute delta hepatitis infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12: 650-651.
  5. Farci P, Niro GA. Clinical features of hepatitis D. Semin Liver Dis 2012; 32: 228-236
  6. Noureddin M, Gish R. Hepatitis delta: epidemiology, diagnosis and management 36 years after discovery. Curr Gastroenterol Rep 2014; 16: 365.
  7. Reinheimer C, Doerr HW, Berger A. Hepatitis delta: on soft paws across Germany. Infection 2012; 40: 621-625.
  8. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet 2011; 378: 73-85.
  9. Abbas Z, Khan MA, Salih M, Jafri W. Interferon alpha for chronic hepatitis D. Cochrane Database Syst Rev 2011; 12: CD006002.
  10.  Niro GA, Rosina F, Rizzetto M. Treatment of hepatitis D. J Viral Hepat 2005; 12: 2-9.

Correspondencia: Cristina Fernández González
Correo electrónico: cristinafdezglez@gmail.com

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):35-37

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